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冠醚共价有机框架-纳米纤维素手性固定相的制备及其紫杉醇中间体拆分应用研究

申报人：张馨伊 申报日期：2026-03-17

基本情况

2026创新项目
冠醚共价有机框架-纳米纤维素手性固定相的制备及其紫杉醇中间体拆分应用研究 学生申报
创新训练项目
医学
医学技术类
学生来源于教师科研项目选题
二年期
紫杉醇作为广谱抗癌药物，其中间体的手性纯度直接影响药物疗效与安全性，手性拆分是保障其生产质量的核心关键环节。冠醚共价有机框架具备规整孔道结构、高比表面积及优异稳定性，纳米纤维素则拥有天然手性识别位点、良好生物相容性与丰富可修饰基团，二者复合可实现结构与功能的协同增效。本项目旨在设计并制备冠醚类共价有机框架-纳米纤维素复合手性固定相（NCDMPC-Py-B₁₈C₆@SiO₂），通过共价键合与涂覆复合工艺构建多级结构材料；系统探究其在紫杉醇中间体手性拆分中的应用，优化分离条件，明确其手性识别与拆分机制。研究成果有望解决传统手性固定相对紫杉醇中间体拆分效率低、选择性不足、稳定性差等行业痛点，为抗癌药物关键中间体的高效纯化提供新型材料与技术支撑，推动手性分离技术在医药精细化工领域的产业化发展，兼具重要的理论研究价值与实际应用前景。
曾参与指导老师山东省自然科学基金项目1项。
作为项目负责人承担省级课题3项，校级课题２项，获得山东省自然科学基金面上项目2项。
研究内容具有创新性，实验方案新颖，实验方案可行，可达预期实验结果。
校级

项目成员

序号 学生 所属学院 专业 年级 项目中的分工 成员类型
张馨伊 药学院 药物制剂（本科） 2025 组织讨论，制定计划，开展实验工作，协调分配，整理实验数据
栗鑫鑫 药学院 药学（本科） 2025 单一型及复合型固定相制备，在正反相模式下开展拆分实验
高敏 药学院 药学（本科） 2025 冠醚共价有机框架的合成及纳米纤维素衍生物的制备
李子坤 药学院 药学（本科） 2025 通过红外光谱验证实验，利用X射线分析材料结构
李振瑞 药学院 临床药学（本科） 2023 利用透镜观察形态与结构，借助热重分析评估热稳定性
常奥博 药学院 临床药学（本科） 2023 通过N₂吸附-脱附实验全面表征材料理化性质，搜索文献

指导教师

序号 教师姓名 所属学院 是否企业导师 教师类型
丁林 药学院 否
王利涛 药学院 否

立项依据

  紫杉醇是临床治疗多种恶性肿瘤的高效抗癌药物，其化学合成过程中关键中间体的手性异构体在药效活性、体内代谢及毒性反应上存在显著差异，实现紫杉醇中间体的高效手性拆分是保障紫杉醇原料药质量、提升临床用药安全性的核心技术瓶颈[1-2]。冠醚共价有机框架凭借高孔隙率及化学稳定性，在分子识别与分离领域展现出巨大潜力；纳米纤维素作为绿色天然生物材料，具备天然手性识别位点、良好的生物相容性与丰富羟基官能团，是理想的功能材料复合载体[3-5]，二者复合可实现结构支撑与手性识别的功能协同。针对传统手性固定相存在的选择性差、分离效率低、稳定性不足、适用模式单一等问题，本项目创新性地将冠醚共价有机框架与纳米纤维素复合，借助冠醚共价有机框架的结构支撑作用与纳米纤维素的手性识别优势，制备新型复合手性固定相（NCDMPC-Py-B18C6@SiO2）。通过系统研究材料的制备工艺、结构表征及拆分性能，阐明其对紫杉醇中间体的手性识别机制，解决现有拆分技术的痛点，为紫杉醇及同类抗癌药物中间体的高效纯化提供新方法、新材料，同时拓展冠醚共价有机框架与纳米纤维素在医药手性分离领域的应用范围。
1、原料制备与改性
①冠醚共价有机框架（Py-B18C6）的合成：以4,4',4'',4'''-(6,7,9,10,17,18,20,21-八氢二苯并[B,K][1,4,7,10,13,16]六氧杂环十八烯-2,3,13,14-四基)四苯甲醛（B18C6）和1,3,6,8-四-(对胺基苯基)-芘（Py）为功能配体，经合成、硼氢化纳还原、洗涤、离心、真空干燥，制得目标材料。
②纳米纤维素衍生物的制备与改性：将纳米纤维素与衍生化试剂3，5-二甲基苯基异氰酸酯进行反应，合成纳米纤维素-三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（NCDMPC）。
2、复合手性固定相的制备
①单一型固定相制备：将定量NCDMPC溶于无水四氢呋喃，将氨丙基硅胶经四氢呋喃充分浸润后加入上述溶液，在设定温度下持续搅拌至溶剂完全挥发；重复多次添加NCDMPC溶液并搅拌挥发的操作，最后经真空干燥，制得基于NCDMPC的单一型手性固定相（CSP-1）。
②复合型固定相制备：采用“共价键合-涂覆复合”工艺，先将Py-B18C6键合至硅胶表面，随后将NCDMPC溶于无水四氢呋喃，采用溶剂挥发法，将其多次涂覆于键合冠醚共价有机框架的硅胶载体上，通过控制涂覆量（10%、15%、20%）的复合型手性固定相（CSP-2、CSP-3、CSP-4）。
3、材料表征
  通过红外光谱（FT-IR）验证官能团结合，利用X射线衍射分析材料晶体结构；通过扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）观察表面形貌与微观结构；借助热重分析（TGA）评估热稳定性；通过N₂吸附-脱附实验测定比表面积、孔容及孔径分布，全面表征材料理化性质。
4、拆分性能评价与机制探究
  以紫杉醇关键中间体（紫杉醇侧链酸）为拆分对象，在高效液相色谱（HPLC）系统中，分别在正相和反相模式下开展拆分实验。优化流动相组成、流速、柱温等分离条件，计算容量因子（K）、分离因子（α）、分离度（Rs）和理论塔板数（N）等参数，评价不同固定相的拆分性能；通过重复性实验计算相对标准偏差（RSD）验证材料稳定性；结合分子模拟等方法，探究NCDMPC-Py-B18C6@SiO2的手性位点与紫杉醇中间体的相互作用机制（如氢键、疏水作用、空间匹配效应等）。
1.国内外研究现状
  共价有机框架（COFs）是一类由有机单体通过共价键连接形成的晶态多孔材料，具有比表面积大、孔径可调、结构规整、稳定性优异等特点，在分离、储能、催化、环境、药物传递等领域有非常广泛的应用价值[6-10]。其多孔结构可提供充足的手性识别位点，为手性固定相的制备提供了理想的载体骨架[11]。冠醚及其衍生物因具有独特的空腔结构，可通过氢键、疏水作用、主-客体识别作用等与氨基酸对映体形成选择性包合物，是经典的分离介质；将冠醚结构引入COFs材料中，可制备兼具多孔结构与主-客体识别能力的冠醚COFs材料，有效提升固定相的分离性能。纳米纤维素是一种来源于天然纤维素的新型纳米材料，具有可再生、生物相容性好、机械强度高、表面富含可修饰羟基等优点[12-14]，其表面羟基可与共价有机框架材料形成稳定的相互作用，不仅能改善共价有机框架材料的分散性，避免其在色谱分离过程中团聚，还能进一步调控手性固定相的表面性质与孔径结构。目前紫杉醇中间体的手性拆分主要依赖传统手性固定相（如多糖衍生物、环糊精等），但存在拆分选择性低、分离时间长、材料稳定性差等问题。现有研究多聚焦于单一材料的优化，而通过材料复合实现功能协同的研究较少，难以满足医药行业对高效拆分技术的需求。纳米纤维素的天然手性螺旋结构可与冠醚COFs的稳定性骨架产生协同作用，进一步提升对紫杉醇中间体的拆分选择性。
2.发展动态与趋势
  当前手性分离材料的研究趋势是“功能复合化”与“应用精准化”。冠醚COFs中的冠醚、苯环、氨基等基团在色谱分离过程中主要表现为亲/疏水性、π-π作用、包结作用、氢键作用等多种作用力；同时纳米纤维素独特的手性螺旋结构，提供手性识别、氢键等作用，两者结合可形成协同作用，可大幅度提升手性拆分性能，这一方向具有显著创新性。同时，医药中间体的精准拆分已成为研究热点，针对紫杉醇等重磅药物中间体的专用手性固定相开发，能填补行业技术空白。未来研究将更注重分子层面的识别机制解析，以及材料在实际工业样品中的应用验证，推动技术从实验室走向产业化。本项目面临的挑战主要包括：冠醚COFs与纳米纤维素的复合工艺优化，需精准调控二者比例与结合方式；紫杉醇中间体结构复杂，需明确手性识别的关键作用位点；材料规模化制备与稳定性提升，以适应实际应用需求。
参考文献：
[1]L. Zhu, L. Chen. Progress in research on paclitaxel and tumor immunotherapy. Cellular & molecular biology letters 2019, 24(1): 40.
[2]Rowinsky E K, Donehower R C. Paclitaxel (taxol). New England journal of medicine 1995, 332(15): 1004-1014.
[3]Iqbal T, Arshad N, Hashim J, et al. Natural products based crown ethers: synthesis and their anticancer potential. Journal of Asian natural products research 2022, 24(3): 268-277.
[4]F. Zhang, R. Shen, N. Li, et al. Nanocellulose: An amazing nanomaterial with diverse applications in food science. Carbohydrate Polymers 2023, 304: 120497.
[5]Isogai A. Emerging nanocellulose technologies: recent developments. Advanced Materials 2021, 33(28): 2000630.
[6]N. Manoranjan, W.X. Fang, Y.Z. Zhu, et al. A Chiral COFs Membrane for Enantioselective Amino Acid Separation. Angewandte Chemie International Edition 2025, 64(5): 202417088.
[7]R.D. Li, J. Li, Q.W. Liu, et al. Recent progress on covalent organic frameworks and their composites as electrode materials for supercapacitors. Advanced Composites and Hybrid Materials 2024, 8(1): 86.
[8]J.L. Wang, S.T. Zhuang, Covalent organic frameworks (COFs) for environmental applications. Coord Chemical Reviews 2019, 400: 213046.
[9]Y.Q. Shi, F. Gao, Q.C. Zhang, et al. Covalent Organic Frameworks: Recent Progress in Biomedical Applications. American Chemical Society Nano 2012, 6(7): 5745–5751.
[10]Z.F. Wang, S.N. Zhang, Y. Chen, et al. Covalent organic frameworks for separation applications. Chemical Society Reviews 2020, 49(3): 708-735.
[11]Q. Jiang, X.B. Xin, S.W. Zhang, et al. Advances of covalent organic frameworks as the stationary phases for liquid chromatography. TrAC-Trends Anal Chemistry 2024, 174: 117680.
[12]Z. Li, J. Li, X. Shen, Multifunctional magnetic graphene/nano cellulose hybrid aerogel with excellent electromagnetic wave absorption and thermal insulating performances. Diamond and Related Materials 2024, 149: 111573.
[13]H.L. Qian, F. Liu, X. Liu, et al. Chiral covalent organic framework-monolith as stationary phase for high-performance liquid chromatographic enantioseparation of selected amino acids. Analytical and Bioanalytical Chemistry 2022, 414(18): 5255-5262.
[14]J.Q. Ma, W.Y. Huang, X.Y. Huang, et al. Construction of dual-chiral covalent organic frameworks for enantioselective separation. Journal of Chromatogr A 2024, 1728: 465014.
1.创新点
（1）材料体系创新：首次将冠醚共价有机框架与纳米纤维素复合，构建针对紫杉醇中间体拆分的专用手性固定相，突破传统单一材料的性能局限，实现手性识别与结构支撑的功能协同，为医药中间体拆分提供全新材料体系。
（2）制备工艺创新：采用“共价键合-涂覆复合”两步法制备手性固定相，先通过共价键合实现冠醚 COFs 与硅胶载体的牢固结合，再通过涂覆法引入纳米纤维素衍生物，既保证了材料的结构稳定性，又完整保留了冠醚COFs的高比表面积与纳米纤维素的手性识别位点优势，解决了传统涂覆法中材料易脱落、稳定性差、分离重复性低的问题，有效提升固定相的使用寿命与应用价值。
2.项目特色
（1）靶向性强：聚焦紫杉醇中间体这一具体医药领域需求，拆分对象明确，研究成果可直接对接药物合成工艺，具有极强的产业化应用潜力，能有效解决抗癌药物生产中的实际技术瓶颈，产业化应用潜力显著。
（2）优势互补：形成冠醚 COFs-NCDMPC协同体系，冠醚COFs增强材料的机械稳定性与传质效率，纳米纤维素提供精准手性识别位点，二者协同，可有效提升对紫杉醇中间体的拆分效率、立体选择性与体系稳定性。
（3）多模式适配：所制备的复合固定相可在正相、反相两种色谱模式下使用，适配不同极性的紫杉醇中间体拆分需求，拓宽了材料的应用场景，相比传统单一模式固定相更具实用性。
1.技术路线
（1）制备复合型NCDMPC-Py-B18C6@SiO2手性固定相
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（2）对手性固定相进行表征：通过红外光谱（FT-IR）验证官能团结合情况，冠醚共价有机框架、纳米纤维素衍生物的合成；利用X射线衍射分析材料晶体结构；通过扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）观察表面形貌与微观结构；借助热重分析（TGA）评估热稳定性；通过N₂吸附-脱附实验测定比表面积、孔容及孔径分布，全面表征材料理化性质。
（3）手性固定相拆分性能评价：以紫杉醇中间体为目标物，正相色谱模式下系统考察目标物的保留行为，分析保留时间与化合物结构、极性的内在关联；计算K、α、Rs和N等参数；通过多次重复进样计算RSD，验证方法重复性与固定相稳定性；反相色谱模式下重点探究疏水相互作用对保留行为的影响，考察固定相对紫杉醇中间体的手性分离能力；通过调整流动相比例筛选最优洗脱体系，同时考察不同 pH 值与柱温条件下的分离效果与稳定性；并与多糖类、环糊精类等传统手性固定相进行平行对照，突出本复合固定相在选择性、柱效、稳定性及适用范围上的综合优势。
2.拟解决问题
（1）优化冠醚共价有机框架与NCDMPC的复合比例、反应温度、涂覆量等关键工艺参数，解决材料复合过程中团聚、结合不牢固等问题，制备出稳定性高、手性识别性能优异的NCDMPC-Py-B18C6@SiO₂手性固定相。
（2）明确手性固定相对紫杉醇中间体的手性识别机制，通过优化分离条件，实现紫杉醇中间体手性异构体的基线分离，提升分离度与选择性。
（3）建立针对紫杉醇中间体拆分的标准化HPLC分析方法，为工业生产提供技术参考。
3.预期成果
（1）材料成果：成功制备出NCDMPC-Py-B18C6@SiO2新型复合手性固定相，该材料具备稳定的理化性质、均匀的微观结构，可实现对目标手性化合物的基线分离，分离性能显著优于传统手性固定相；
（2）理论成果：明确Py-B18C6与NCDMPC复合体系的手性识别与分离机制，为多组分复合手性固定相的设计与开发提供新的理论思路；
（3）学术成果：在色谱分离领域权威学术期刊发表研究论文1篇，分享研究成果与技术方法，提升研究团队在该领域的学术影响力；
（4）实践成果：形成一套完整的复合型手性固定相制备与性能评价方法，为紫杉醇手性拆分的实际应用提供技术支撑。
1、2026年6月-2027年6月：完成相关文献调研，明确实验方案；完成冠醚共价有机框架Py-B18C6和纳米纤维素衍生物NCDMPC的制备与改性；优化复合固定相构建工艺，制备不同配比的固定相样品。
2、2027年6月-2027年12月：完成固定相的结构表征与性能分析；开展紫杉醇中间体手性拆分实验，系统优化流动相组成、柱温、流速等色谱条件；评价固定相的选择性、柱效、重复性和稳定性，并初步分析识别机制。
3、2028年1月-2028年6月：整理实验数据，完成结果分析与总结；撰写结题报告、研究论文及相关成果材料，形成较完整的项目研究成果。
  课题组长期围绕手性分离材料、多模式色谱固定相及功能复合材料开展研究，已在相关方向形成较为扎实的研究基础，并在手性识别、功能材料复合和色谱分离等领域发表多篇SCI论文，具备较成熟的实验技术路线和研究经验。前期研究表明，课题组已具备手性固定相设计、制备、表征及应用评价的实验基础，为本项目顺利实施提供了可靠保障。
  本研究方向已发表代表论文如下：
[1]R.F.Ding, S.Liu, Y.Y. Zhang, Z. Li, Y. Zuo, D. Pei, T. Lan, J.X. Hu, H. Zhu, M. Lv, L.T. Wang.One-stop solution for wide polar range compounds: Preparation and application of quaternary ammonium salt molecular cage stationary phase. Talanta 2025, 292: 127962.
[2]S.S. Sun, D.K.Hu, X.G.Wang, Z. Li, G.C. Ji, L.J. Tang, H.Zhang, Y.M. Zhu, C. Meng, J.X. Chen, S.Y. Feng, L. Yang, M. Lv, L.T. Wang. Preparation of Chiral Stationary Phase Co‐Modified With Homochiral Secondary Amine Molecular Cages and Amylose and Its Enantiomeric Separation Performance. Journal of Separation Science 2025, 48(4): e70143.
[3]L.T. Wang, Z. Li, Y. Wang, N.N. Li, D.K. Hu, W. Wu, J.X. Hu, D. P, M. Lv. A singular chromatographic column breakthrough: Achieving full polarity range separations with the epoxy propanol molecular cage bonded silica stationary phase. Journal of Chromatography A 2024, 1730: 465098.
[4]Z. Li, Z.X. Tang, J.X. Cao, X.Y. Yao, J. Chen, K. Xu, R.X. Sun, X.Y. Shao, M. Lv, L.T. Wang. Cyano-Modified Molecular Cage Silica Gel Stationary Phase: Multi-functional Chromatographic Performance by High-Performance Liquid Chromatography. Journal of Chromatography A 2024, 1737: 465441.
[5]L.T. Wang, W.J. Lv, S.Q. Han, Q.H. Yu; D. Pei, J. Xu, M.X. Wang, G.H. Gao, M. Lv. Preparation and chiral resolution properties of bridged bis(cyclodextrin)s hybrid spheres for high performance liquid chromatography. Journal of Separation Science 2022, 45 (4): 845-855.
[6]T.C. Lv, F.B. Liu, M.Q. Xiao, Y. Liu, L.T. Wang, G.H. Gao. Synthesis of reusable hierarchical Pore PVDF-MIL-101(Cr) foam for Solid phase extraction of fluoroquinolones from water and its adsorption behavior for anionic and cationic dyes. Journal of Chromatography A 2025, 1740: 465577.
[7]L.T. Wang, W.J. Lv, S.Q. Han, Q.H. Yu, D. Pei, J. Xu, M.X. Wang, G.H. Gao, M. Lv.Preparation and chiral resolution properties of bridged bis(cyclodextrin)shybrid spheres for high performance liquid chromatography. Journal of Separation Science 2022, 45(4): 845-855.
[8]L.T. Wang, S.Q. Han, H.Y. Yu, Q.H. Yu, D. Pei, W.J. Lv, J.S. Wang, X.Y. Li, R.F. Ding, Q.B. Wang, M. Lv. Porous Organic Cage-Embedded C10-Modified Silica as HPLC Stationary Phase and Its Multiple Separation Functions. Molecules 2022, 27(24): 8895.
[9]S.S. Sun, L.T. Wang, J.S. Wang, W.J. Lv, Q.H. Yu, D. Pei, S.Q. Han,X.Y. Li, M. Wang, S. Liu, X.G. Quan, M. Lv.Homochiral organic molecular cage RCC3-R-modified silica as a new multimodal and multifunctional stationary phase for high-performance liquid chromatography. Journal of Separation Science 2023, 46: 2200935.
[10]李振,汤紫霞,张洋洋,曹钰晨,付培可,吕美,王利涛.共价有机框架修饰硅胶复合材料在高效液相色谱中的研究进展.应用化学 2025, 42(03): 313-320.
 已具备的条件
（1）目前，项目组已初步完成NCDMPC-Py-B18C6@SiO2复合手性固定相的设计思路和合成路线优化，具备较明确的研究方案。
（2）课题组拥有高效液相色谱仪、红外光谱仪、热重分析仪等实验仪器，同时具备手性分离性能评价所需的标准品与药物样品，可满足材料表征与性能评价的核心实验需求。
（3）指导教师长期从事手性分离材料研究，具备丰富的理论与实验经验，可为项目开展提供全程专业指导；项目组成员涵盖药学、生物制药等相关专业，具备扎实的专业基础与实验操作能力。
 尚缺少的条件及解决方法
（1）缺少部分制备手性固定相的试剂和材料，已联系试剂供应商进行购买。
（2）校内实验室的表征手段存在部分不足，难以实现对材料微观结构的全方位精准解析。针对该问题，课题组将与校外高校、科研院所合作，借助其先进的表征仪器（如高分辨透射电子显微镜等）完善材料表征工作，确保表征结果的全面性与准确性，为材料性能解析提供可靠支撑。

经费预算

开支科目 预算经费（元） 主要用途 阶段下达经费计划（元）
前半阶段 后半阶段
预算经费总额 20000.00 实验所需材料 15000.00 5000.00
1. 业务费 7500.00 无 5000.00 2500.00
（1）计算、分析、测试费 7500.00 纳米粒子表征 5000.00 2500.00
（2）能源动力费 0.00 无 0.00 0.00
（3）会议、差旅费 0.00 无 0.00 0.00
（4）文献检索费 0.00 无 0.00 0.00
（5）论文出版费 0.00 无 0.00 0.00
2. 仪器设备购置费 0.00 无 0.00 0.00
3. 实验装置试制费 0.00 无 0.00 0.00
4. 材料费 12500.00 实验材料购买 10000.00 2500.00
结束

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