3.1 炎症性肠病治疗的研究进展
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一组慢性免疫介导的肠道疾病，病因尚不明确，基于组织学、内窥镜和放射学特征等临床参数可将其分为克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC），常表现为腹痛、腹泻、慢性胃痛、疲劳和体重减轻等临床症状[1, 2]。IBD患者常面临病情反复发作的问题，且易于发生炎症转化癌症的现象，从而显著提升了罹患结肠癌的风险。持续进行的维持治疗能够有效稳定患者的疾病活动性，进而减少其癌变的可能性[3, 4]。传统观念里，IBD常被视作西方社会特有的疾病。然而，近十年的数据揭示了一个显著趋势：在中国及其他亚洲新兴工业化国家中，IBD的发病率正急剧攀升，与此相反，西方国家的发病率则趋于稳定（图1）[5]。鉴于IBD在东方国家的快速蔓延，加之全球人口老龄化的加剧，我们不难预见，全球IBD患者的数量将以指数级速度增长，这标志着IBD已悄然转变为一个亟待关注的全球性健康问题[6]。然而，相较于在西方国家的普遍盛行，二十年前，在亚洲地区，IBD尚被视为一种罕见的疾病[5]。正因这一历史背景，我国在IBD研究领域的探索相较于国外起步较晚，所累积的研究成果也相对有限。
图1 2010年至2019年基于全球人群IBD最新报告病例的研究总结[5]。
目前， IBD的确切发病机制尚未完全阐明，西医普遍认为其发病与遗传易感性、环境因素、免疫功能异常以及肠道菌群失调等多方面因素紧密相关。简而言之，IBD被视为遗传易感性与环境因素共同作用于肠道菌群，导致肠道屏障功能受损，进而触发肠道免疫应答过度激活的结果[7]。IBD的发生发展及其药物治疗与机体复杂的信号通路调节网络之间存在着深刻的联系（图2）。
图2 IBD 的炎症信号通路[8]。
在临床西医实践中，针对IBD的药物治疗涵盖了氨基水杨酸类药物，诸如美沙拉嗪与柳氮磺胺吡啶；糖皮质激素类，例如醋酸泼尼松龙；以及免疫抑制剂和抗TNF-α单克隆抗体等。然而，这些药物的治疗周期冗长、费用高昂、停药后易复发，且长期使用可能引发多种不良反应[9]。
近年来，中医药在治疗IBD领域凭借其独特的多靶点治疗作用机制、确切的临床效果、稳定的维持疗效、较低的疾病复发率以及轻微的毒副作用，展现出了显著的优势，成为学术界的一大研究热点并取得了长足进展（表1）[10, 11]。
表1中医药调节线粒体功能干预IBD作用机制[11]。
中药单体或复方 | 功效 | 作用靶点 | 生物学机制 |
葛根芩连汤 | 清热、止泻 | 线粒体呼吸 | 激活PPAR-γ,驱动能量代谢,iNOS↓,减少硝酸盐的产生 |
安肠愈疡汤 | 扶正补虚、
解毒安肠 | 线粒体呼吸 | GCK↑、CROT↑、ATP1A1↑、GNB1↑,
提高细胞内能量代谢,增加细胞供能 |
木黄酮 | 清热燥湿 | 线粒体生物发生 | PGC-1α↑、TFAM↑ |
安石榴苷 | 涩肠止泻 | 线粒体生物发生 | 激活 SIRT1/PGC-1α/NRF1 信 号 通 路,
SIRT1↑、PGC-1α↑、NRF1↑ |
白术内酯Ⅲ | 益气健脾 | 线粒体生物发生 | 激活 AMPK/SIRT1信号通路,PGC-1α↑,TFAM↑ |
人参根提取物 | 益气健脾 | 线粒体生物发生 | PGC-1α↑,MMP↑,ATP↑,ROS↓ |
黄芩汤 | 清热燥湿 | 线粒体生物发生 | PGC-1α↑,MMP↑,ATP↑,ROS↓ |
白术内酯Ⅰ | 益气健脾 | 线粒体动力学 | Drp1↓,抑制 NLRP3炎症小体活化,IL-1β↓ |
祛瘀生新方 | 行气活血、
祛瘀生新 | 线粒体动力学 | Drp1↓、FIS1↓、RIP3↓、
RIP1↓、ROS↓、IL-18β↓、IL-1↓ |
参苓白术散 | 益气健脾、
渗湿止泻 | 氧化应激 | IL-18↓、MPO↓、IL-1β↓,IL-10↑、IL-4↑ |
生姜 | 抗炎、抗氧化 | 氧化应激 | Nrf-2↑、HO-1↑,TNF-α↓、MPO↓,PGE2↓ |
胡桃酮 | 抗菌、抗氧化 | 氧化应激 | IL-10↑、TGF-β↑、Nrf2↑和 TNF-α↓,IL-1β↓、IL-6↓ |
加味葛根芩连 | 清热燥湿 | 氧化应激 | SOD↑、IL-6↓、IL-8↓、TNF-α↓、MDA↓ |
巴马汀 | 清热解毒 | 线粒体自噬 | Parkin↑、Parkin↑、LC3↑ |
人参皂苷 | 益气健脾 | 线粒体自噬 | 促进 AMPK/ULK1/p62信号转导,抑制 NLRP3
炎症小体活化,mtROS↓,IL-1β↓,mtDNA↓ |
甘草 | 补脾益气 | 线粒体自噬 | 激活NRF2/PINK1 信 号 通 路,Nrf2↑、PINK1↑、Parkin↑、HO-1↑、P62↑和 LC3↑、MMP↓ |
黄芩汤 | 清热燥湿 | 线粒体自噬 | 激活PINK1/Parkin信号通路,PINK1↑、Parkin↑ |
研究表明，白术及其复方在治疗IBD方面展现出多重作用机制：它们能够平衡促炎因子与抗炎因子的表达，减轻肠上皮屏障的损伤，有效抑制炎症反应和氧化应激，调节自噬活动至适宜水平，纠正肠道菌群失衡状态，改善免疫功能，并通过调控AMPK/SIRT1/PGC-1α、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、mTOR、MAPK、NF-κB等多条关键信号通路发挥抗IBD效果[8]。此外，研究还发现白头翁汤在治疗急性结肠炎小鼠模型中具有明显疗效，其机制可能涉及抑制HMGB1水平，进而调控Nrf-2/HO-1信号通路及促进肠屏障相关基因的表达，从而显著减轻小鼠的炎症症状[12]。鉴于东西方人群在遗传易感性和环境触发因素方面存在的显著差异这一重要发现，未来我国在治疗IBD的研究方向上，不应仅仅局限于复制西方已有的环境和遗传风险因素研究成果，而应积极开拓思路，探索并发现那些可能尤其适合我国本土人群的全新关联因素[5]。
3.2 蜂毒应用于疾病治疗的研究进展
蜂毒，作为一种珍贵的中药材，源自中华蜜蜂（Apis cerana cerana）等的工蜂尾部螫刺腺所分泌的毒液[13]。其化学构成颇为繁复，囊括了多肽类、酶类以及非肽类等多种成分，而其中最为核心的有效组分包括蜂毒素、蜂毒神经肽、磷脂酶A2、透明质酸酶、多巴胺及组织胺等[14]，这些成分共同赋予了蜂毒独特的药用价值。新鲜蜂毒为透明液体，具芳香气，味苦。但室温下很快干燥成类白色或淡黄色结晶体，微透明而闪亮，气微香，刺激性较强。传统中医学理论中，蜂毒被视为一味性味辛、苦而性平的药物，其效用归属于肝经与肺经。它擅长温煦经络、疏通血脉以活血化瘀，同时展现出卓越的抗菌消炎能力，能有效消肿镇痛、祛除体内湿寒[13, 15]。此外，蜂毒还能补中益气，促进微血管畅通，显著改善微循环系统，清除人体内的自由基，全面调整免疫系统功能，平衡内分泌，展现出对抗肿瘤的潜力，并有助于修复关节滑膜，恢复人体脏腑的正常运作。因此，蜂毒广泛应用于治疗风湿性关节炎、腰肌酸痛、神经痛、高血压、荨麻疹及哮喘等多种疾病[16-18]。中医领域的蜂毒疗法，巧妙借用蜜蜂尾部的蜇针作为治疗工具，在中医理论的精心指导下，以经络学说为坚实基础，循人体经络、皮部及穴位，运用多种手法进行精准施治，以达到预防与治疗疾病的目的。此疗法独辟蹊径，能够深度激活人体的自愈机制与免疫力，展现出非凡的药理效应[19]。
现代医学研究中，自从Havas[20]在1950年首次报告了蜂毒对秋水仙碱诱导的肿瘤的影响，众多的研究都表明蜂毒和蜂毒肽在黑色素瘤[21]、非小细胞肺癌[22]、胶质母细胞瘤[23]、白血病[24]、卵巢癌[25]、宫颈癌[26]、胰腺癌[27]和乳腺癌[28]中都显示出了抗肿瘤效果，蜂毒的大部分抗癌活性被归因于蜂毒肽通过抑制乳腺癌中的PI3K/Akt/mTOR轴 [28, 29]、黑色素瘤中的MAPK[30]、卵巢癌中的JAK2/STAT312 [25]，肺癌细胞中的NF-κB信号通路18 [31]以及蜂毒素可以提高荷瘤小鼠体内IL-1及TNF的分泌水平，并且可以提高裸鼠的脾脏指数，提示增强裸鼠的免疫功能也可能是蜂毒素抑制肿瘤的机制之一[32]。综上所述，蜂毒素对于实验性肿瘤细胞的抑瘤作用是多靶点作用的结果。蜂毒的抑癌作用中，其成分有一个广泛的触发机制，就是会导致炎症的抑制，NF-κB是炎症途径的主要调节者（图3）。
图3 蜂毒的抗关节炎作用[14]。
NF-κB活性可由多种炎症刺激物激活。IKK复合体由激酶IKKα和IKKβ以及调节亚单位NEMO（也称为IKKγ）组成，是所有3条信号通路的汇聚点。IKK复合体磷酸化IκBα，导致其降解，并允许NF-κB二聚体进入细胞核，在那里它们结合到相应的DNA结合位点并激活促炎基因的表达。蜂毒肽可通过抑制IKKs来抑制IκB的释放。这种抑制可能是由于IKKα和IKKβ的硫醇（SH）基团与蜂毒肽分子之间的相互作用，导致NF-κB失活，从而减少炎症介质的产生。蜂毒肽也可能直接与NF-κB的p50相互作用，从而抑制p50进入细胞核。
欧洲蜜蜂（Apis mellifera）所产的蜂毒中，蜂毒肽展现出卓越的广谱抗菌活性[33]，而生物活性肽Secapin同样对多种细菌和真菌表现出显著的抗菌效力[34]。医学领域的研究揭示，蜂毒及其核心成分——磷脂酶A2与蜂毒肽，已被应用于对抗那些被确认为龋齿根源的口腔感染问题；此外，蜂毒还崭露头角，成为治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所引发的肺炎的一种潜在且富有前景的治疗方案[35, 36]。研究表明蜂毒肽可以破坏细菌膜，使它们相对于通常具有特定靶点的传统抗生素来说，不易产生抗药性。Kim等人在2004年报告了在啮齿动物模型中蜂毒的一般药理学特性。在最高剂量测试中（分别比临床使用的剂量高出200倍和100倍），蜂毒及其成分的皮下注射对中枢神经、心血管、呼吸和胃肠道的一般生理功能没有显著的副作用[37]。因此开发具有最小宿主毒性和低抗药性发展倾向的蜂毒肽既可以补充现有的抗生素并延长它们的使用寿命，又安全无毒副作用。总之，医学上应用蜂毒治疗疾病的前景是乐观的。蜂毒展现出的直接抗炎特性、免疫调节功能，以及其对肠道微生物群落稳态的维护和对肠道炎症信号通路的调控作用，均预示着蜂毒在治疗IBD方面具有显著地潜力。然而，当前亟需深化对蜂毒缓解IBD机制的理解，实施更多严谨的实验研究，以确凿的证据验证蜂毒的治疗功效与安全性。此项目旨在为蜂毒应用于IBD临床治疗的实践提供坚实的科学依据与指导。
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