失眠障碍是常见的睡眠障碍之一，长期存在不仅影响个体睡眠质量，还可导致情绪异常、认知功能下降和生活质量受损，给家庭和社会带来一定健康负担。随着健康中国战略的推进，睡眠健康已成为影响人群身心健康和公共卫生水平的重要问题之一。现有研究已从临床特征、脑功能活动和神经调控等方面对失眠机制进行了探索，但其关键分子基础仍未完全明确。进一步寻找并验证参与失眠发生发展的调控分子，有助于加深对失眠障碍发生机制的认识，也可为后续干预靶点的发现和相关疾病防治提供实验依据。
（1）失眠的核心生理机制
失眠障碍的核心特征并不只是夜间睡眠时间减少，更表现为睡眠—觉醒稳态的持续性失衡。近年来，“高觉醒模型（hyperarousal model）”已成为解释失眠病理生理机制的重要理论框架。该模型认为失眠障碍与中枢神经系统持续性过度觉醒及抑制性调控不足密切相关。现有研究认为，失眠患者常伴随皮层、生理及认知—情绪等多个层面的觉醒水平升高，提示其本质上是一种促觉醒活动相对增强、睡眠稳定性受损的状态[1-3]。围绕这一观点，睡眠结构分析、24 h 皮层活动评估及脑功能影像研究均提供了较为一致的证据支持，表明失眠并非单纯的夜间入睡困难，而是与昼夜持续性高觉醒及睡眠维持障碍密切相关[4-7]。
不过，当前关于失眠高觉醒状态的研究更多集中于促觉醒系统持续活跃这一侧，而对抑制性调控减弱的直接机制阐释仍相对不足。已有基础研究表明，正常睡眠的发生和维持依赖于中枢抑制性神经环路的协调作用，睡眠促进相关核团中的抑制性神经元功能受损可削弱睡眠维持效应[8]。与此同时，临床研究也提示，部分失眠患者存在抑制控制功能受损，并可能从针对抑制功能的干预中获益[9]。这些结果提示，失眠可能不仅是促觉醒增强的问题，也可能涉及抑制性神经调控不足。因此，从抑制性神经机制角度进一步探讨失眠的分子基础，具有明确的理论必要性[2,8,9]。
（2）失眠与GABA能系统异常
在抑制性神经调控研究中，GABA 能系统始终是失眠机制研究的重要切入点。早期研究主要聚焦于 GABA 递质本身，人体磁共振波谱等研究提示，原发性失眠患者脑内 GABA 水平可出现异常，并与睡眠维持困难、夜间觉醒增加等表型存在一定关联[10-12]。但后续研究也显示，这种变化具有脑区特异性和个体差异，难以简单概括为统一方向的递质增减[11,12]。因此，越来越多研究认为，失眠相关的 GABA 异常更可能反映抑制性神经传递整体功能失衡，而不只是递质含量的单一改变[10-12]。
在这一背景下，研究重点逐渐由递质水平转向受体层面。现有证据表明，GABA 的生理作用最终依赖于其与受体结合后介导的抑制效应，其中 GABAA 受体在睡眠起始、睡眠维持及多类催眠药物作用中居于核心地位[13-15]。与 GABAB 受体相比，GABAA 受体与失眠及临床治疗的联系更为直接[14,15]。进一步研究发现，GABAA 受体的膜表面表达、内吞、再循环及降解过程共同决定抑制性突触传递强度，这意味着受体稳态异常同样可能成为失眠的重要病理基础[16-18]。
在 GABAA 受体各亚基中，γ2 亚基（编码基因为 GABRG2）尤为值得关注。该亚基不仅参与突触性 GABAA 受体的稳定定位，还与受体内吞后的分选、再循环及降解密切相关[16,18]。已有研究提示，γ2 亚基相关受体在进入晚期内体—溶酶体通路后可发生降解，从而削弱突触后抑制效能[19]。国内现有研究亦从脑代谢和干预反应层面对失眠与 GABA 能异常的关系提供了支持，但总体仍主要集中于脑内 GABA 水平及干预后代谢变化，对于 GABAA 受体稳态、特别是γ2 亚基相关的胞内命运调控关注不足[20,21]。因此，从 GABA 递质异常进一步推进到 GABAA 受体稳态异常，并聚焦 GABRG2 这一关键亚基，既符合当前研究发展趋势，也与本课题的研究内容高度契合[14-19]。
（3）CAMLG与GABRG2稳态调控
在众多候选分子中，CAMLG 值得进一步研究，主要基于两方面依据。其一，最新多组学整合研究提示，CAMLG 可能是与失眠风险相关的候选蛋白之一，这为其进入失眠机制研究提供了遗传学与蛋白组学层面的初步支持[22]。其二，既往细胞与突触研究表明，CAMLG 可与GABAA 受体γ2 亚基相关复合体发生作用，并参与突触后 GABAA 受体的膜转运与稳态维持；当 CAMLG 表达受抑时，受体表面表达下降，抑制性突触功能减弱[23]。上述证据提示，CAMLG 可能是连接失眠易感性与抑制性受体功能障碍的核心枢纽，参与了从风险线索到稳态失衡的病理演变过程[22,23]。
不过，截至目前，这一证据链仍未真正闭合。现有研究尚未系统回答以下关键问题：失眠状态下 CAMLG 是否在特定脑区发生稳定性改变；CAMLG 的改变是否足以引起睡眠—觉醒结构异常；以及 CAMLG 是否确实通过调控 GABRG2 的稳定性及其内吞后分选、降解过程而影响抑制性突触功能。换言之，前人研究分别提供了失眠相关遗传线索、GABAA 受体稳态理论基础以及 CAMLG 参与受体转运的实验依据，但三者之间仍缺少直接的机制性整合验证。基于此，以 CAMLG 为切入点，围绕 GABRG2 稳态及其胞内转运/降解过程开展研究，并结合脑区特异性干预、睡眠结构监测及细胞层面的功能验证，有助于进一步明确 CAMLG 与 GABRG2 受体稳态及睡眠表型改变之间的关系，为阐释失眠相关分子机制及寻找潜在干预靶点提供新的实验依据。
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