抑郁症（Major Depressive Disorder,MDD）是一种具有复杂心理和生物背景的常见疾病。临床表现包括情绪障碍、思维迟缓、意志活动减退、认知功能损害及躯体症状等。MDD的发病机制现代生物医学界普遍认为是遗传易感性与环境压力共同作用下的多系统失调。神经内分泌系统的稳态失衡，尤其是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的持续过度激活，是抑郁症病理生理过程中的关键环节。慢性压力诱发糖皮质激素（如皮质醇）长期维持在高水平[1]，这种状态会诱发糖皮质激素受体抵抗，并直接损伤海马神经元。这种内分泌失调不仅加剧了负面情感，还通过反馈机制导致机体长期处于一种生理性的应激过载状态[2]。此外，谷氨酸作为大脑中主要的兴奋性递质，其稳态的失衡在抑郁症病理中也占据一席之地。谷氨酸能系统的异常会导致神经元间的信号传导精准度下降，甚至产生兴奋性毒性[3]。抑郁症的病理机制主要还包括“精神疾病纤毛病”假说、神经可塑性损害与神经营养因子的缺失、线粒体功能障碍导致的生物能量代谢不足以及神经炎症与免疫失调等其他机制[4-7]。尽管现有研究已取得一定进展，但抑郁症的发病机制仍未完全阐明。
促甲状腺激素释放激素（Thyrotropin-Releasing Hormone,TRH）是一种由下丘脑室旁核合成分泌的三肽类激素，同时兼具神经肽的重要属性，在神经内分泌网络与中枢神经系统功能调节中占据核心地位。一方面，其作为HPT轴的上游启动因子，通过特异性刺激垂体分泌促甲状腺激素（TSH），间接调控甲状腺激素的合成与释放，维持机体甲状腺功能稳态[8]；另一方面，TRH作为神经肽，广泛分布于大脑皮层、脊髓、脑干等中枢神经系统的许多区域，在神经系统中，它还能与去甲肾上腺素等多种神经递质系统相互作用，并且表现出抗抑郁等生理效应[9]。
HPT轴是人体内分泌系统的核心调控通路之一，通过三级激素级联反应与负反馈机制，精确调控甲状腺激素的合成与分泌，维持机体代谢、生长发育、能量平衡等生理功能的稳定。HPT轴功能异常是抑郁症神经内分泌紊乱的重要组成部分。徐丽丽等人在研究中发现下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴）存在与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）同样的功能失调，即抑郁症患者TRH过度分泌导致TRH受体下降，导致过度分泌的TRH失去作用位点，使促甲状腺激素（Thyroid-stimulatinghormone,TSH）对TRH的调节反馈不敏感[10]。有抑郁症患者在接受外源性TRH刺激时，其垂体释放TSH的反应是迟钝或者减弱的也证明了这一点[11]。此外，在杏仁核表达的神经肽中发现表现出严重抑郁样行为的个体其基底外侧杏仁核（BLA）中TRH持续上调，而在表现出压力抵抗性的个体中则未出现这种上调[12]。
NEK4作为NIMA相关激酶（NIMA-related kinases, NEKs）家族中分子量较大的成员之一其功能贯穿于从DNA损伤修复、有丝分裂纺锤体组装到细胞周期退出（G0期）及纤毛发生的多个关键阶段[13-15]。通过SMR分析脑组织和血液的表达数量性状位点数据发现，NEK4的高表达与MDD的高风险相关。NEK4编码一种与细胞周期调控和细胞分裂有关的蛋白质，该编码蛋白可能通过多种途径参与神经递质调节、神经元功能和神经连接等多种神经生物学过程[16]。
TRH的信号稳态受磷酸化修饰的精确调控。首先，在转录水平，TRH基因的合成依赖于磷酸化 CREB（pCREB）与启动子区cAMP反应元件（CRE）的特异性结合[17]。其次，作为中枢神经系统重要的调节肽，TRH的生物学效应主要由G蛋白偶联受体（GPCRs）家族成员TRH-R介导[17]。TRH-R的磷酸化状态是决定其信号传导效率与偏向性的核心因素。研究证实，TRH-R胞内段的磷酸化可诱导β-arrestin2蛋白的招募，形成受体-arrestin复合物，这是介导受体脱敏、内化及下游偏向性信号传导的关键环节[17]。NEK4具备作为TRH信号系统关键调控因子的结构与功能基础。 作为一种特异性Ser/Thr（丝氨酸/苏氨酸）激酶，NEK4具备直接磷酸化TRH-R胞内位点或其支架蛋白的潜力[18]。鉴于同家族成员 NEK2已被证实可通过磷酸化相关蛋白调控GPCR信号转导，本研究推测：NEK4可能通过磷酸化TRH-R胞内Ser/Thr位点或β-arrestin2，精准调控受体的内化与脱敏过程，进而动态影响TRH信号的生物学效应。
TRH除内分泌调节功能外，还具有调控细胞增殖和细胞周期的生物学活性[19]。TRH调控细胞周期依赖磷酸化修饰，而NEK4是介导磷酸化的激酶。NEK4磷酸化Cyclin和CDK4后，可显著增强TRH诱导的G1期向S期转换效率。因此，NEK4的激酶活性可能是TRH介导细胞周期推进的条件，NEK4功能缺失可能会阻断TRH的促细胞周期效应。在抑郁症发病机制中，NEK4与TRH通过调控细胞周期形成的功能关联，可能通过影响神经细胞的增殖与更新，参与抑郁症的病理生理进程。
据此我们提出“NEK4-TRH-HPT 轴失调”假说：抑郁症遗传风险基因NEK4高表达/功能异常，通过磷酸化修饰及细胞周期调控机制，以干扰TRH的正常合成、分泌或信号传导，导致HPT轴功能紊乱（TRH升高、TSH反馈钝化），进一步与HPA轴过度激活、免疫炎症及单胺递质系统失衡产生交互作用，最终共同促成抑郁症的神经内分泌稳态失衡及临床症状。
综合国内外最新研究动态可见，关于NEK4激酶在抑郁症神经内分泌紊乱中的作用机制，已形成从宏观遗传表型到微观亚细胞结构的系统性证据链。基于上述国内外研究基础，进一步系统阐明NEK4对TRH神经元的精细调控机制，将有效填补精神疾病中激酶分子直接调控神经肽类激素合成与释放的理论空白，并为研发靶向NEK4信号通路的新型精准抗抑郁候选药物提供坚实的科学依据与机制支撑。
参考文献
[1] FAN T, LUO X, LI X, et al. The Association between Depression, Anxiety, and Thyroid Disease: A UK Biobank Prospective Cohort Study [J]. Depress Anxiety, 2024, 2024: 8000359.
[2] MENARD C, PFAU M L, HODES G E, et al. Social stress induces neurovascular pathology promoting depression [J]. Nat Neurosci, 2017, 20(12): 1752-60.
[3] SANACORA G, TRECCANI G, POPOLI M. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders [J]. Neuropharmacology, 2012, 62(1): 63-77.
[4] MUNOZ-ESTRADA J, LORA-CASTELLANOS A, MEZA I, et al. Primary cilia formation is diminished in schizophrenia and bipolar disorder: A possible marker for these psychiatric diseases [J]. Schizophr Res, 2018, 195: 412-20.
[5] DUMAN R S, AGHAJANIAN G K, SANACORA G, et al. Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants [J]. Nat Med, 2016, 22(3): 238-49.
[6] PICARD M, MCEWEN B S. Psychological Stress and Mitochondria: A Systematic Review [J]. Psychosom Med, 2018, 80(2): 141-53.
[7] MILLER A H, RAISON C L. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target [J]. Nat Rev Immunol, 2016, 16(1): 22-34.
[8] DUNTAS L H. New Insights into the Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis [J]. Acta Endocrinol (Buchar), 2016, 12(2): 125-9.
[9] ALVAREZ-SALAS E, GARCIA-LUNA C, SOBERANES-CHAVEZ P, et al. Role of the thyrotropin-releasing hormone of the limbic system in mood and eating regulation [J]. J Integr Neurosci, 2022, 21(2): 47.
[10] 徐丽丽等. 抑郁症神经内分泌及细胞因子的研究进展 [J]. 中国医学创新, 2016 13(34): 第138-141页, 2016.
[11] NEMEROFF C B. The hypothalamic–pituitary–thyroid axis, depression and risk of suicide: commentary, Luo et al [J]. BJPsych Open, 2024, 10(6).
[12] CHOI J, KIM J E, KIM T K, et al. TRH and TRH receptor system in the basolateral amygdala mediate stress-induced depression-like behaviors [J]. Neuropharmacology, 2015, 97: 346-56.
[13] NGUYEN C L, POSSEMATO R, BAUERLEIN E L, et al. Nek4 regulates entry into replicative senescence and the response to DNA damage in human fibroblasts [J]. Mol Cell Biol, 2012, 32(19): 3963-77.
[14] COENE K L, MANS D A, BOLDT K, et al. The ciliopathy-associated protein homologs RPGRIP1 and RPGRIP1L are linked to cilium integrity through interaction with Nek4 serine/threonine kinase [J]. Hum Mol Genet, 2011, 20(18): 3592-605.
[15] DELAVAL B, DOXSEY S J. Pericentrin in cellular function and disease [J]. J Cell Biol, 2010, 188(2): 181-90.
[16] GONG B, XIAO C, FENG Y, et al. NEK4: prediction of available drug targets and common genetic linkages in bipolar disorder and major depressive disorder [J]. Front Psychiatry, 2025, 16: 1414015.
[17] DRASTICHOVA Z, TRUBACOVA R, NOVOTNY J. beta-Arrestin2 Is Critically Involved in the Differential Regulation of Phosphosignaling Pathways by Thyrotropin-Releasing Hormone and Taltirelin [J]. Cells, 2022, 11(9).
[18] BAKER B M, BOEHLING J R, KNOPF S, et al. NEK Family Kinases: Structure, Function, and Role in Disease [J]. Biomolecules, 2025, 15(10).
[19] STRAUB R E, GERSHENGORN M C. Thyrotropin-releasing hormone and GTP activate inositol trisphosphate formation in membranes isolated from rat pituitary cells [J]. Journal of Biological Chemistry, 1986, 261(6): 2712-7.
