济宁医学院 大学生创新创业训练计划管理系统

济宁医学院 创新创业管理系统

详情

Lattice立体定向放疗联合PD-1/PD-L1单抗/化疗治疗转移性大肿块非小细胞肺癌的疗效和安全性探索研究

申报人：刘曙畅 申报日期：2025-03-27

基本情况

2025创新项目
Lattice立体定向放疗联合PD-1/PD-L1单抗/化疗治疗转移性大肿块非小细胞肺癌的疗效和安全性探索研究 学生申报
创新训练项目
医学
临床医学类
学生来源于教师科研项目选题
二年期
转移性大肿块非小细胞肺癌（CLC）死亡率高且治疗难度大，无法手术切除，传统治疗如放化疗较难延长患者生存。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）虽改善了部分患者生存，但持续应答率仅17-48%，这种低应答状态与肿瘤免疫微环境状态密切相关。 研究表明，大部分实体瘤缺乏T淋巴细胞浸润，对免疫检查抑制剂反应欠佳，但放射治疗可以增强免疫治疗疗效。Lattice立体定向放疗（Lattice SBRT）属于空间分割放疗的一种，利用精准定位模式将非均匀的剂量（即谷峰剂量间隔）覆盖整个或部分肿瘤，对肿瘤内部的部分区域给予很高的剂量，同时降低靶区周围正常组织的辐照剂量，不仅可以缩瘤，还增强机体的抗肿瘤免疫应答，联合PD-1/PD-L1单抗增强免疫治疗疗效，对大肿块肿瘤的杀伤效果较普通放疗效果更好。 本研究为临床观察性研究，旨在临床实验中研究Lattice SBRT联合免疫治疗转移性大肿块非小细胞肺癌患者的安全性及有效性。目前临床上仅有少量个案报道了空间分割放疗联合免疫检查点抑制剂治疗的临床疗效。空间分割放疗联合免疫治疗转移性大肿块非小细胞肺癌的疗效有待临床验证。
1.第十四届“挑战杯”济宁医学院大学生创业计划竞赛校级三等奖
2.第八届基础医学创新实验大赛校级一等奖
3.参与一项校级大学生创新创业训练计划
4.自2023年参与精准医学研究院科研项目
曾参与国自然课题2项，主持山东省医学会临床研究课题1项
项目选题与规划：引导学生逐步了解科研的方式和方法，促进学生科研兴趣培养，提升学生学生科研实践能力和创新能力。在项目规划阶段，帮助学生梳理研究思路，制定详细且合理的研究方案，明确各阶段的研究目标、任务与时间节点，确保项目有条不紊地推进；
项目成果指导：帮助学生学会查阅提取病历要点、分析数据，查阅研究报告、撰写学术论文，提高学生的科研写作能力，确保项目成果能够以高质量的形式呈现。
校级

项目成员

序号 学生 所属学院 专业 年级 项目中的分工 成员类型
刘曙畅 临床医学院（附属医院） 临床医学(本科) 2023 受试者筛选
杨涛 临床医学院（附属医院） 临床医学（本科-临床医学院） 2022 安全性评估
孙睿哲 临床医学院（附属医院） 临床医学（本科-基础医学院） 2022 论文攥写
刘炳智 临床医学院（附属医院） 临床医学（本科-基础医学院） 2022 随访调查
李赛格 临床医学院（附属医院） 临床医学(本科) 2023 放化疗计划实施

指导教师

序号 教师姓名 所属学院 是否企业导师 教师类型
潘利华 临床医学院（附属医院） 否

立项依据

1.评价局部晚期或转移性大肿块非小细胞肺癌受试者接受Lattice立体定向放疗（Lattice SBRT）联合PD-1/PD-L1单抗治疗的安全性和耐受性。
2.通过RECIST1.1标准评价Lattice立体定向放疗（Lattice SBRT）与PD-1/PD-L1单抗联合治疗的有效性。
3.开展放射生物学研究，描述Lattice立体定向放疗（Lattice SBRT）包括但不限于肿瘤微环境、远隔效应、旁观者效应以及存续情况。
1.本试验是一项单臂、开放标签的非随机、观察性临床研究。
2.计划入组30例受试者，探索Lattice立体定向放疗（Lattice SBRT）联合PD-1/PD-L1单抗治疗的安全性和耐受性；PD-1/PD-L1单抗注射液为固定剂量（参考说明书），Lattice SBRT为单次处方剂量为15～18 Gy，共1次，治疗后隔天行常规放疗单次处方剂量为1.8～2.0 Gy，共25～29次；如果前6例入组的受试者有2例（或前9例受试者中的3例，或前12例受试者中的4例，或前15例中的5例）在Lattice SBRT后28天内出现与放疗有关的4级及以上不良事件，或经最佳医学干预未能在7天内恢复至2级及以下的3级不良事件（NCI-CTCAE 5.0）则需要暂停入组，由研究者讨论是否修改方案或停止研究。
3.参加预筛选的受试者，由研究医师选择合适的手术或者穿刺方案获取肿瘤组织，如果经检测确定传染病检查、新鲜肿瘤组织样本符合本试验要求，可签署主筛选知情同意书进入本研究的主筛选。
4.受试者筛选入组后，PD-1/PD-L1单抗注射液治疗前开始Lattice SBRT治疗，具体开始时间由研究者决定，直到疾病进展（尽量为iRECIST标准的iCPD）或开始其他抗肿瘤治疗或其他原因停止试验（以最先发生的为准）；如果受试者持续获益且耐受良好，最多可给药至PD-1/PD-L1单抗注射液治疗后1年。
5. Lattice SBRT治疗前、放疗结束后、所有治疗结束后（治疗结束访视）行生命体征、体格检查、ECOG评分、血常规、血生化、尿常规、心电图等检查进行安全性评估。Lattice SBRT治疗后24周每8周（+7天）接受1次影像学检查，24周后每12周（+7天）接受1次影像学检查，依据RECIST1.1为主要评价标准，iRECIST为次要评价标准进行疗效评估。
  转移性大肿块非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）死亡率高且治疗难度大，无法手术切除，传统治疗如放化疗较难延长患者生存[1-2]。以程序性死亡受体-1（Programmed Death Receptor-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（Programmed Death ligend-1,PD-L1）为靶点的免疫检查点抑制剂扩大了NSCLC的标准治疗方案，显著改善了患者预后[3-4]。免疫检查点抑制剂掀起了肿瘤免疫治疗的新热潮，然而并非所有患者都能从免疫检查点抑制剂的治疗中获益，仅有17-48%的患者有持续应答，研究提示这部分肿瘤患者的低应答与肿瘤免疫微环境的状态紧密相关[5-8]。根据瘤内T淋巴细胞浸润的多少将肿瘤微环境表型，分为“热肿瘤”与“冷肿瘤”。大部分实体瘤属于“冷肿瘤”，瘤内缺乏T淋巴细胞浸润，对免疫点检查抑制剂反应欠佳。大量临床数据已表明，放射治疗可以增强肿瘤特异性免疫反应，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，进而增强免疫检查点抑制剂的疗效。
summernote-img
图1 大肿块非小细胞肺癌影像学图像
  多项国际研究报道了Lattice SBRT在临床中的应用效果。2018年Blanco Suarez等报道了15例无法手术的大体积肿瘤(平均直径8.5cm)患者接受Lattice SBRT治疗的结果，1年局部控制率达到73%，且未观察到3级及以上毒性[9]。欧洲的一项多中心研究显示，对于直径>5cm的肺部肿瘤，Lattice SBRT与传统SBRT相比显著降低了放射性肺炎发生率(12% vs 28%)[10]。近年来的研究重点转向揭示Lattice SBRT的生物学机制。美国MD Anderson癌症中心的学者发现，高剂量"栅格"可诱导肿瘤细胞释放损伤相关分子模式(DAMPs)，增强树突状细胞活化和T细胞浸润[11]。另一项研究表明，Lattice SBRT可上调肿瘤微环境中血管正常化相关因子(如Ang-1/Tie-2)的表达[12]。
summernote-img
图2 非小细胞肺癌患者单纯性药物化疗对PD-1/PD-L1的影响
  目前，有很多研究在探索放疗和免疫治疗的联合应用，2022年，JCO杂志公布了pacific研究5年随访数据，该研究打破了近20年来不可切除Ⅲ期NSCLC的治疗瓶颈，证实同步放化疗后度伐利尤单抗（PD-L1）巩固治疗，可有效预防远处转移，减少新病灶发生[13]。Voronova等人对ICI与放疗联合的进展与挑战进行了综述，在胶质瘤、黑色素瘤、颅脑瘤和结肠癌的小鼠模型中进行了大量临床前研究有助于确定最佳放疗间隔、最大化治疗方案抗肿瘤活性的放射免疫治疗策略，在非小细胞肺癌临床实验中研究探索放射免疫联合的疗效[14]。目前大多数原发肿瘤的治疗模式是常规分割放射治疗。Lattice立体定向放疗（Lattice stereotactic body radiotherapy, Lattice SFRT）属于空间分割放疗的一种，利用精准定位模式将非均匀的剂量（即谷峰剂量间隔）覆盖整个或部分肿瘤，对肿瘤内部的部分区域给予很高的剂量，同时降低靶区周围正常组织的辐照剂量，从而减轻了对周围正常组织的损伤[15-17]。与常规分割放射治疗相比，Lattice SBRT能有效缩瘤，同时激发对肿瘤的抗肿瘤免疫效应、肿瘤血管损伤、远隔效应、旁观者效应等多重杀伤效应而且能有效保护正常组织[18]。越来越多的Lattice SBRT联合免疫治疗的研究旨在证实此联合治疗模式的安全性及疗效。Jiang等人报道了一例非小细胞肺癌多发转移患者在接受Lattice SBRT联合PD-1免疫治疗，治疗1个月后转移灶消退77.84%，治疗5个月后达到完全局部缓解，在随访期间未观察到治疗相关的副作用。结果表明Lattice SBRT与免疫治疗的结合是有效的，在不增加毒性的情况下改善了局部肿瘤控制[19]。
summernote-img
图3 非小细胞肺癌患者化疗药物与细胞受体关系图
  目前基础研究的证据表明，空间分割放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗可以激发机体系统性免疫，致敏肿瘤特异性T细胞进入血液循环并使其归巢于远位肿瘤，同时联合PD-1/PD-L1抑制剂还可以改善T细胞抑制状态，进而延缓未照射肿瘤生长。Asperud等人建立了空间分割放疗免疫细胞与肿瘤细胞之间相互作用的数学反应模型，可用于空间分割放疗对免疫反应和随后肿瘤生长的影响，该模型显示了在未来临床前和临床研究中支持和指导空间分割放疗的潜力[20]。Johnsrud等人在使用三阴性乳腺癌（4T1）的免疫功能小鼠模型中测试了全部照射或空间分割照射单独或联合针对免疫检查点PD-1和CTLA-4的抗体，结果表明将空间分割放疗应用于原发肿瘤病变可能会触发全身免疫激活，促进治疗区域外的抗肿瘤免疫反应[21]。Cho等人研究证实与均匀剂量分布相比，空间分割放疗中高度不均匀的剂量分布可以使肿瘤细胞杀伤产生巨大差异。根据处方剂量参数、肿瘤体积、肿瘤特异性等多种因素引发的免疫反应，空间分割放疗既可以增强细胞杀伤，也可以调节细胞免疫效应[22]。空间分割放疗联合免疫治疗的应用可能存在协同作用，介导或增强抗肿瘤免疫效应，实现“1+1＞2”的效果。然而目前临床上仅有少量个案报道了空间分割放疗联合免疫检查点抑制剂治疗的临床疗效。空间分割放疗联合免疫治疗转移性大肿块非小细胞肺癌的疗效有待临床验证。
  因此我们设计了这项临床研究，旨在临床实验中研究Lattice SBRT联合免疫治疗转移性大肿块非小细胞肺癌患者的安全性及有效性，以更好地为转移性大肿块非小细胞肺癌患者提供有效的治疗方案。
参考文献：
[1]Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):115-132.
[2]Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024 [J]. CA Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49.
[3]Rizvi NA, Mazières J, Planchard D, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial[J]. Lancet Oncol. 2015;16(3):257-265.
[4] Leighl NB, Hellmann MD, Hui R, et al. Pembrolizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-001): 3-year results from an open-label, phase 1 study[J]. Lancet Respir Med. 2019;7(4):347-357.
[5] Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2040-2051. 
[6] Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092.
[7] Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(21):2018-2028.
[8] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.
[9] Blanco Suarez JM, Chang AJ, et al. Lattice Stereotactic Body Radiotherapy for Large Tumors: A Single-Institution Experience. Radiat Oncol. 2018 Oct;13(1):206.
[10] Scorsetti M, Franceschini D, et al. Lattice SBRT vs. Conventional SBRT in Large Lung Tumors: A Multicenter Comparison. Radiother Oncol. 2019 Feb;133:223-229.
[11] Filatenkov A, Baker J, et al. Immune Priming by Spatially Fractionated Radiation Therapy in Solid Tumors. Sci Transl Med. 2020 Mar;12(559):eaay1619.
[12] Song CW, Lee YJ, Griffin RJ, et al. Spatial Fractionation of Radiation Dose in Radiation Therapy: Biology and Technology. Seminars in Radiation Oncology. 2021;31(1):45-53.
[13] Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. J Clin Oncol. 2022,40(12): 1301-1311.
[14] Voronova V, Vislobokova A, Mutig K, et al. Combination of immune checkpoint inhibitors with radiation therapy in cancer: A hammer breaking the wall of resistance[J]. Front Oncol. 2022，12:1035884.
[15] Grams MP, Deufel CL, Kavanaugh JA, et al. Clinical aspects of spatially fractionated radiation therapy treatments[J]. Phys Med. 2023;111: 102616.
[16] Ahmed SK, Petersen IA, Grams MP, Finley RR, Haddock MG, Owen D. Spatially Fractionated Radiation Therapy in Sarcomas: A Large Single-Institution Experience[J]. Adv Radiat Oncol. 2023;9(3):101401.
[17] Prezado Y, Grams M, Jouglar E, et al. Spatially fractionated radiation therapy: a critical review on current status of clinical and preclinical studies and knowledge gaps[J]. Phys Med Biol. 2024;69(10):10.1088/1361-6560/ad4192. 
[18] Lukas L, Zhang H, Cheng K, et al. Immune Priming with Spatially Fractionated Radiation Therapy[J]. Curr Oncol Rep. 2023;25(12):1483-1496.
[19] Jiang L, Li X, Zhang J, et al. Combined High-Dose LATTICE Radiation Therapy and Immune Checkpoint Blockade for Advanced Bulky Tumors: The Concept and a Case Report[J]. Front Oncol. 2021,10: 548132.
[20] Asperud J, Arous D, Edin NFJ, Malinen E. Spatially fractionated radiotherapy: tumor response modelling including immunomodulation[J]. Phys Med Biol. 2021,66(17): 10.1088/1361-6560/ac176b.
[21] Johnsrud AJ, Jenkins SV, Jamshidi-Parsian A, et al. Evidence for Early Stage Anti-Tumor Immunity Elicited by Spatially Fractionated Radiotherapy-Immunotherapy Combinations[J]. Radiat Res. 2020,194(6):688-697.
[22] Cho YB, Yoon N, Suh JH, Scott JG. Radio-immune response modelling for spatially fractionated radiotherapy[J]. Phys Med Biol. 2023;68(16):165010.
1、 创新点
（1）治疗模式的创新：本项目将Lattice立体定向放疗（Lattice SFRT）与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合应用，探索其在转移性大肿块非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效和安全性。这种联合治疗模式结合了放疗的局部控制优势和免疫治疗的全身性抗肿瘤效应，既能高效杀伤肿瘤细胞，又能减少对周围正常组织的损伤，具有潜在的协同作用。
（2）肿瘤微环境的调控： Lattice立体定向放疗（Lattice SFRT）可能通过激发抗肿瘤免疫反应，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的疗效。这种对肿瘤免疫微环境的主动调控是传统放疗和免疫治疗单独使用所无法实现的。
（3）治疗策略的个性化：通过临床研究，探索Lattice立体定向放疗（Lattice SFRT）治疗的最佳剂量、分割模式和治疗间隔，为未来个体化治疗方案的制定提供依据。
2、项目特色
（1）患者群体：本项目聚焦于转移性大肿块非小细胞肺癌（NSCLC）患者，传统治疗效果差、预后不佳、身心伤害大。Lattice立体定向放疗（Lattice SFRT）通过创新性的联合治疗，为这类患者群体提供新的更佳的治疗选择。
（2）临床与基础研究的结合：本项目关注临床疗效，生物标志物分析、肿瘤微环境研究等基础研究手段和严格的临床试验设计、数据管理，结合数学模型，为治疗方案的优化提供科学依据深入探讨联合治疗的作用机制，为未来研究奠定基础。
（3）潜在的临床价值：如果研究结果证实Lattice SFRT联合PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在转移性大肿块非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有显著疗效和安全性，这一治疗方案有望迅速转化为临床实践，帮助更多患者。
筛选期
约1-14 天，患者符合入组的转移性大肿块NSCLC患者，同意参加本研究，并签署了本知情同意书之后，接受研究治疗之前，团队中主管医生将对患者进行一系列的检查评估。患者的检查评估结果符合所有研究条件，才能入组。
入选治疗期
1.SFRT步骤：
模拟定位:覆盖靶区及所有危及器官，扫描长度向靶区边界的头侧及脚侧均延长至少10cm。扫描层厚：2.5 mm 或3 mm。
靶区体积的定义：GTV为CT模拟时所显示的可见肿瘤，肿瘤灶大小及范围评判必要时参考MRI、PET 等信息；对于呼吸运动影响较明显的病灶需要采用呼吸运动控制技术，强烈推荐4DCT 技术；应用瓦里安API进行编写自动勾画脚本，在GTV内自动勾画直径相同且间隔距离相同的顶点照射靶区。
靶区剂量规定：顶点照射靶区处方剂量为66.7Gy/5F,GTV-顶点照射靶区处方剂量为20 Gy/5F。肿瘤处方剂量要求：剂量归一在顶点照射靶区，95%靶区体积接受处方剂量，最大剂量不超处方剂量130%。
放疗计划设计：直线加速器照射，能量为6 MV FFF或6 MV FF X 射线，MLC 的宽度≤5mm。采用固定野和（或）动态旋转野设计放射野。用剂量体积直方图(Dose volume histogram，DVH)、等剂量线图、二维等剂量线和云图（Color washing）综合评价确定治疗计划。
放疗计划实施和验证：SFRT治疗前必须进行锥形束CT（cone-beam CT）验证体位，并在纠正摆位误差后再实施SFRT治疗。
2.免疫治疗步骤：
SFRT完成后第二天开始，每3周予1次PD1/L1 抗体静脉注射治疗，剂量为200 mg q3w，每次给药前需检查血常规、血生化、凝血功能、甲功等相关检查评估不良反应。期间每完成3 疗程（每9 周）PD1/L1 抗体治疗后评估疗效（按照RECIST1.1 标准），治疗直至疾病进展、死亡、发生不能接受的毒性反应。
随访
疗效评估：使用CT、PET-CT或MRI等影像技术监测肿瘤的变化，评估局部控制率、总生存率、无进展生存率、无远处转移生存率和区域控制率。
不良反应监测：记录并评估治疗后的不良反应，如放射性肺损伤、放射性食管炎、心脏损伤、臂丛神经损伤、气管支气管损伤以及胸壁疼痛和肋骨骨折等。
生活质量评估：使用如Karnofsky Performance Status (KPS) 评分等工具评估患者的生活质量。
随访时间安排为：
治疗后第1年：每2至3个月进行1次随访。
治疗后第2年：每3至6个月进行1次随访。
治疗后第3年及以后：每6个月进行1次随访。
实验路线图：
summernote-img
拟解决问题：
1.探究Lattice SBRT联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗是否能显著提高转移性大肿块非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）；
2.探究Lattice SBRT是否能有效将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效；
3.在临床实验中研究Lattice SBRT联合免疫治疗转移性大肿块非小细胞肺癌患者的安全性及有效性，以更好地为转移性大肿块非小细胞肺癌患者提供有效的治疗方案。
预期成果：
预计发表论文一篇

2025年6月-2025年9月 受试者筛选，签署安全知情书
2025年10月-2025年11月 确定患者治疗方案
2025年12月-2026年12月 对患者进行Lattice SFRT联合PD-1/PD-L1单抗/化疗
2027年1月-2027年6月 对患者进行定期随访，分析实验数据，攥写论文并投稿
济宁医学院附属医院肿瘤科室已有5位转移性大肿块非小细胞肺癌患者进行Lattice SFRT放射治疗，其中2位患者处于放疗后免疫治疗中，目前观察患者治疗效果显著，并且没有3级以上毒副反应。

该实验研究条件均已具备，主要困难为收治转移性大肿块非小细胞肺癌患者数量较少，入组患者需要时间长，下一步我们会加大宣传或对入组患者少许补贴做为路费或采血补偿，加快患者入组速度，让转移性大肿块肿瘤患者获得最佳治疗。

经费预算

开支科目 预算经费（元） 主要用途 阶段下达经费计划（元）
前半阶段 后半阶段
预算经费总额 20000.00 无 2500.00 17500.00
1. 业务费 20000.00 无 2500.00 17500.00
（1）计算、分析、测试费 0.00 无 0.00 0.00
（2）能源动力费 5000.00 患者采血及路费补助 2500.00 2500.00
（3）会议、差旅费 0.00 无 0.00 0.00
（4）文献检索费 0.00 无 0.00 0.00
（5）论文出版费 15000.00 版面费 0.00 15000.00
2. 仪器设备购置费 0.00 无 0.00 0.00
3. 实验装置试制费 0.00 无 0.00 0.00
4. 材料费 0.00 无 0.00 0.00
结束

用户单位： 济宁医学院        

版权所有： 南京先极科技有限公司        

访问量：0001171058