自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是由免疫介导的慢性进展性肝脏疾病,如不及时治疗,可进一步进展为肝硬化甚至肝衰竭，其诊断一般基于血清生化和肝脏组织学[1]。AIH发病机制复杂，涉及T 细胞、巨噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞，通过炎症级联反应导致肝炎[2]。AIH全球性分布，可发生在任何年龄,迄今为止,其确切发病机制尚未完全阐明。
髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是一群来自骨髓的异质性细胞，可通过表达和分泌免疫抑制相关因子发挥强有力的免疫抑制作用，如诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)、精氨酸酶1（Arginase, Arg-1）等[3]。慢性感染、炎症或肿瘤等持续低强度刺激，诱导MDSCs生成，其主要功能是抑制各种类型的免疫反应。MDSCs能够通过产生抑制因子Arg-1和iNOS加速1-精氨酸代谢，抑制T细胞增殖[4]。同时，免疫微环境中TGF-β、IL-1、IL-2、IL-10等细胞因子可诱导MDSCs激活并释放活性氧和一氧化氮，从而抑制T细胞介导的免疫应答[5]。越来越多的研究表明,MDSCs与急慢性肝炎，肝纤维化，肝癌及肝脏移植耐受等多种肝脏疾病密切相关。肝内MDSCs通过抑制M1巨噬细胞极化，在肝脏缺血再灌注损伤期间对肝内炎症和组织损伤表现出增强的抑制功能[6]。肝脏活化态C激酶1受体缺乏症可通过髓源性抑制细胞预防暴发性肝炎[7]。通过上调免疫微环境中的MDSCs可减轻AIH的肝炎[8]。越来越多的研究证实，MDSCs介导的免疫抑制调控是维持肝脏免疫稳态的关键环节。
近年来，免疫细胞的代谢重编程成为研究的热点。与正常骨髓细胞相比，MDSCs表现出更高的糖酵解活性[9, 10]，并大量消耗葡萄糖。这种代谢特征与MDSCs中葡萄糖转运蛋白表达的增加密切相关[10, 11]。值得注意的是，MDSCs内的葡萄糖浓度较髓系前体细胞呈现明显升高，这与其前体细胞的代谢状态形成鲜明对比[11, 12]。这些发现不仅揭示了MDSCs固有的代谢改变，而且强调了通过操纵这种代谢依赖性来实现潜在的治疗交叉点。由于MDSCs严重依赖于糖酵解，抑制该代谢通路可有效调控其分化过程并削弱免疫抑制功能。MDSCs中糖酵解的过度激活不仅会导致葡萄糖剥夺，还会在肿瘤微环境内形成免疫抑制环境[12]。因此，糖代谢重编程是调节MDSCs炎症启动的核心事件，可作为炎症疾病新的干预靶点。
在能量代谢过程中，丙酮酸脱氢酶复合物(pyruvate dehydrogenase complex, PDC)作为守门蛋白在细胞中起到调节氧化磷酸化和糖酵解平衡的作用（图1）。正常细胞中，PDC将丙酮酸分解为乙酰辅酶A(CoA)进入三羧酸 (tricarboxylic acid, TCA)完成氧化磷酸化，当PDC活性被抑制时，氧化磷酸化途径受阻,丙酮酸在细胞质中发生糖酵解，继而被乳酸脱氢酶 (lactatedehydrogenase, LDH)代谢为乳酸[13-15]。对PDC起到抑制调控作用的主要是丙酮酸脱氢酶激酶 (pyruvate dehydrogenase kinases, PDKs)。多种肿瘤因子可诱导PDKs活性上调，抑制线粒体中PDC活性，导致糖酵解途径激活，促进肿瘤细胞的生长和增殖[13]。研究表明，抑制PDKs活性可以有效逆转这一生理过程，起到增加肿瘤细胞耗氧量、减少乳酸生成、诱导肿瘤细胞凋亡、调节肿瘤组织微环境的作用，达到直接或协同杀伤肿瘤的目的[16-18]。除此之外，有研究指出抑制PDKs活性对肥胖症、2型糖尿病等代谢性疾病的治疗也能产生积极作用[19]。PDKs主要分布在细胞线粒体基质中，已发现的人PDKs包括 PDK1～4四个亚型。其中，PDK2广泛分布在心脏、肾脏、肝脏等多种器官内。我们前期研究发现，在LPS诱导的小鼠内毒素休克炎症中PDK2表达增加，PDK2通过调控巨噬细胞和树突状细胞的代谢而影响小鼠内毒素休克的炎症变化。然而，目前PDK2在自身免疫性肝炎中的表达变化及其对肝炎的影响研究较少。
图 1丙酮酸代谢及PDK的表达示意图
本课题组前期研究证实了在AIH发生发展过程中PDK2在肝脏中表达增加。MDSCs是维持肝脏免疫稳态的关键细胞，代谢重编程作为调控免疫细胞功能的新范式，AIH中PDK2表达的变化是否与MDSCs的活化及其功能有联系？PDK2是否通过糖代谢重编程影响MDSCs而参与AIH的炎症反应呢？仍是亟待解决的科学问题。
髓系细胞的极化是多种细胞因子相互作用的复杂过程，受到多种信号分子及其通路的调控。一般认为，信号转导及其转录激活因子（STAT）通路在髓系细胞极化过程中起着关键性作用 [20]。MDSCs为髓源性细胞，其极化很可能也受STAT通路的调控。综上所述，我们提出假说，PDK2通过JAK/STAT3信号通路调控MDSCs影响Con A诱导的自身免疫性肝炎（图 2）。
为了验证上述假设，本课题拟在前期工作基础上进行深入研究，力争解决以下实验问题：（1）明确PDK2在AIH中所扮演的角色；（2）阐明PDK2调控MDSCs分化及功能的作用机理；（3）探讨PDK2是否通过JAK/STAT3信号通路调控MDSCs分化及功能参与AIH的发病。本课题组有望从新的角度揭示MDSCs调控机制，寻找AIH治疗的新靶点，并为AIH的临床治疗提供理论依据。
图 2 PDK2通过JAK/STAT3信号通路调控MDSCs影响Con A诱导的自身免疫性肝炎假说图
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