急性心肌梗死是中国乃至全世界范围内致死、致残的主要疾病。急性心肌梗死发生后，缺血心肌发生一系列错综复杂的细胞和细胞外成分的变化，在组织水平上表现为心功能、室壁结构以及腔室形态学等改变，这一过程称为心室重构。急性心肌梗死后，心室重构的程度直接决定着左心室的结构和生理，以及患者的长期存活率等预后状况。急性心肌梗死后过度的心室重构可发展为心力衰竭，使患者因心力衰竭而导致的5 年死亡率接近50%［１-2］。尽管传统的药物治疗和血运重建，包括经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术方面的新技术、新策略等进展显著，但仅仅能挽救缺血的心肌组织，而不能促使已坏死心肌再生或修复，最终很多患者因心室重构、心力衰竭而死亡。因此，进一步阐明急性心肌梗死后心肌重构的发生和发展机制，并寻找有效的心肌保护药物靶点抑制甚至逆转梗死后心肌重构，对于急性心肌梗死后心肌缺血损伤和优化心肌梗死后的精确治疗具有重要意义，也是心血管领域基础研究的重点之一。
心肌梗死后的心脏重构与修复过程可分为3个阶段：急性炎症期、纤维修复期和稳定增殖期，其中单核/巨噬细胞扮演了非常重要的角色。巨噬细胞作为固有免疫反应中重要组成,在心肌损伤后组织修复过程中至关重要［3］，传统上讲,巨噬细胞可以分为 M1 型和 M2 型巨噬细胞,M1 型巨噬细胞分泌促炎因子,而 M2 型巨噬细胞发挥抗炎促修复作用［4］。心肌梗死后1-3天，会在缺血区域引发强烈的炎症反应,各种炎性细胞浸润其中发挥作用［5］，即急性炎症期，此时心脏原 位巨噬细胞与心肌细胞大量死亡［6］。细胞死亡会使血液中中性粒细胞和促炎性单核细胞（小鼠为Ly6chigh单核细胞，人类为CD16low单核细胞［6］）向心脏聚集。Ly6chigh单核细胞以CCR2/CCL2信号被募集至梗死周边区，分化为促炎的M1型巨噬细胞，分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子以及MMP2、MMP7，导致急性炎症并促进坏死细胞的清除。心肌梗死后5-7天，Ly6chigh单核细胞则通过CX3CR1信号被募集，分化为具有修复功能的M2型巨噬细胞，分泌IL-10、TGF-α等细胞因子，促进成纤维细胞迁移、增殖和胶原蛋白表达，导致胶原沉积及瘢痕形成；通过分泌血管内皮生长因子，促进血管生成，从而发挥抗炎及心室重塑的作用［7］（图１）。因此，巨噬细胞是一种主要的梗死后免疫细胞类型，在多个水平上参与心肌梗死后重构修复的调控。
图1骨髓浸润巨噬细胞促进心肌梗死后心室重塑及电重塑［5］
近年来，研究显示长链非编码RNA（Long intergenic noncoding RNA，LincRNA）在急性心肌缺血、缺氧时可发挥抗炎、抗纤维化、抗凋亡、促血管再生等作用，具有广阔的应用前景［8］。LincRNA 是一类长度超过 200 个核苷酸、不编码蛋白质的 RNA 转录本。根据与对应基因的位置关系，可将其分为六类：正义lincRNA、反义lincRNA、基因间 lincRNA、内含子lincRNA、双向lincRNA 和增强子 lincRNA［9］。LincRNA 在急性心肌梗死过程中的作用及相关机制引发了诸多关注，急性心肌梗死后很多病理生理过程都有 lincRNA 的参与，如细胞凋亡、炎症反应、血管生成、瘢痕形成等过程［10-12］。其中一种参与免疫调节的lincRNA，即lincRNA-EPS，它在巨噬细胞中被精确调节以控制免疫反应基因的表达。对lincRNA-EPS缺陷小鼠巨噬细胞的转录组分析，发现确定了lincRNA-EPS是炎症反应的抑制因子［13］（图2）。
图2：LincRNA-EPS在炎症反应中的作用［13］
核转绿因子kappa B(nuclear factor kappa B, NF-κB)是炎症、免疫、凋亡和细胞增殖等的关键调控分子，参与了包括炎症因子在内的超过150种基因的表达。正常情况下，NF-κB与它的抑制蛋白IκBα结合在一起，并不能发挥转录活性，当IκBα在IκB激酶（IκB kinase, IKK）作用下发生磷酸化降解后，NF-κB才能发挥其转录因子的作用。IKK有多个亚型，包括α、β、γ和新发现的ε四个亚型。其中，IKKβ在磷酸化IIκBα过程中发挥着主要作用。利用IKKβ的条件性敲除基因小鼠发现NF-κB激活情况在动脉粥样硬化中发挥了重要作用［14］。 巨噬细胞属于免疫细胞, 是细胞和分子免疫的重要研究对象。TLR是参与非特异性免疫的蛋白分子，属于内源性配体。IRGs免疫反应基因，由免疫反应诱导转录的多种支配免疫反应的蛋白。在静息的细胞中，NF-κB 和IκB形成复合体，以无活性形式存在于胞浆中。当细胞受细胞外信号刺激后，IκB激酶复合体活化将IκB磷酸化，使NF-κB暴露核定位位点。游离的NF-κB迅速移位到细胞核，与特异性κB 序列结合，诱导相关基因转录。TLRs能激发NF-κB信号通路改变基因的表达［15］。研究显示使用TLR2刺激巨噬细胞后，通过RNA测序确定了下调的lincRNA-EPS，而lincRNA-EPS在静息的巨噬细胞中是高表达的［16-17］。用炎症刺激Pam3CSK4、LPS、poly(I:C)使lincRNA-EPS降低，并且验证EPS下调作用依赖于MyD88、Trif共同作用。且IL-1α（NF-κB通路靶标蛋白［18］）的mRNA水平与EPS表达呈负相关。这部分实验说明了NF-κB激活，并参与调控，后面IL-1α水平降低，也证明了NF-κB通路激活。以上说明EPS在炎症中发挥作用和NF-kB通路激活密切相关，但尚未有lncRNA-EPS对NF-κB P65亚基的表达、转位情况及转录活性的变化等影响。LincRNA-EPS在巨噬细胞中被精确调节以控制免疫反应基因(IRGs)的表达，在急性心肌梗死炎症反应中巨噬细胞发挥重要作用，LincRNA-EPS有可能通过调节心肌梗死后巨噬细胞的炎症释放以影响心肌重构，而此影响可能是LncRNA-EPS参与调控NF-KB信号通路的激活及其下游因子表达造成的。根据上述文献研究结果，我们提出以下假说：LincRNA-EPS 可通过巨噬细胞调控炎症反应，以此在心肌梗死后心肌重构中发挥作用，并对机制进行初步探讨。
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