BD 是严重危害我国民众身心健康的常见重性精神疾病，该病致残高，疾病负担沉重，严重影响患者生活质量， 同时给家庭和社会带来沉重负担，BD 的遗传率高达 70%，并伴有心理社会障碍，复发率高达90%。虽然目前的药物干预，如情绪稳定剂（如锂药物治疗）和抗精神病药物，提供症状缓解，但它们的疗效有限，因此迫切需要能够在疗效和耐受性之间取得平衡的创新治疗方法。GWAS 已成为研究 BD 等复杂疾病的重要手段， 但是其所发现的易感区域中的致病性遗传变异与药物靶点是否有关联仍有待进一步确认[1]。因此，GWAS 研究与药物靶点 MR 分析的综合分析能够有效评估治疗靶点的潜力并为个性化治疗靶点的确定提供重要见解[2]。
1.双相情感障碍的全基因组关联相关研究GWAS 研究探索 BD 的遗传和分子基础单核苷酸多态性（SingleNucleotide Polymorphism, SNP）基因型已被广泛应用， 全基因组关联分析成为研究 BD 等复杂疾病寻找易感位点/基因的重要策略。最近， 国际精神病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium, PGC）开展了迄今为止最大的多祖先 GWAS 荟萃分析。该文献分析了来自欧洲、东亚、非裔美国人和拉丁裔参与者的数据（n= 158036 例 BD 病例，280 万例对照），并结合临床、社区和自我报告的样本，确定了 337 个连锁不平衡独立，且能够映射到 298 个位点的全基因组显著变异。其中在东亚（EAS）祖先荟萃分析中，确定了两个与 BD 相关的位点，其中一个是具 有 祖 先 特 异 性 索 引 变 异 的 新 位 点 （rs117130410,4:105734758 ，BuildGRCh37）[3]。在由 Panagiotaropoulou, G, Hellberg, KG 等人带领的研究中，对 51 149 名个体（15532 名 BPD 患者、12920 名 MDD 患者和22697 名对照）组成的队列进行 GWAS 分析并发现了显著的芯片遗传性，证明了由此产生的多基因风险评分（PRS）能够有效区分 BD 和重度抑郁症[4]。同时，国内有关 GWAS 研究在近年来呈明显上升趋势。广西医科大学一项关于中国汉族女性的 BD 易感性位点研究发现了 rs12966547 位点多态性与女性 BD 易感性之间存在显著关联而在男性 BD 患者中未发现显著相关性[5]。中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机制重点实验室通过整合 1263 种可操作蛋白质的脑源性分子数量性状基因座（mRNA 表达和蛋白质丰度数量性状基因座）全基因组 MR 分析数据和来自大规模GWAS 的遗传发现，确定了 7 个 BD 基因，并结合大脑蛋白质组数据确定了 PRKCB 基因可用于治疗 BD[6]。昆明医科大学第一附属医院在 eQTL 分析以及从 PGC 联盟获取的有关 BD 的 GWAS 分析的基础上进行全转录组关联研究（Transcriptome-Wide Association Study TWAS） 分析，鉴定出362 个显著关联的基因，其中 18 个基因经 Bonferroni 校正后仍然显著，如SEMA3G 基因、ALOX5AP 基因和 PLEC 基因[7]。BD 的全基因组关联研究已经鉴定出多个易感位点/基因为深入揭示该病的发病机制提供重要线索。但是， 由于受到研究对象的纳入排除标准、临床亚型、种族背景等临床异质性因素影响， 研究项目往往只将特定人群纳入受试实验，最大限度地减少潜在偏差，但可能会对检测其他潜在因果关联的能力起到限制性作用。因此，纳入更大的规模的样本量将更有希望为 BD 易感基因/位点提供更加可信的理论依据
2.基于双相情感障碍全基因组关联研究的整合分析BD 是复杂多基因疾病， 绝大多数 GWAS 研究所发现的 BD 易感位点的效应值（Effective size）较小。因此，仅仅依赖于遗传学数据很难阐明这些鉴别到的 BD 易感位点/基因如何影响双相情感障碍的发生。整合来自不同层面的研究数据（如转录组、可变剪切、蛋白组、模式动物、神经影像数据）为研究者了解 BD 发病机制提供重要手段GWAS 研究识别出数十万种与人类各种复杂性状/疾病相关的遗传变异。复杂疾病易感位点常出现在富含调控元件和分子数量性状位点(Molecular quantitative trait loci, xQTL) 的基因组区域中，通过探索易感位点是否影响分子表型（如转录水平、甲基化水平和蛋白水平等）成为了解易感位点-复杂疾病关联的潜在机制的重要手段[8]。通常对 xQTL 的分析中，顺式 QTL（cis-QTL，基因表达水平受基因近端影响的 SNP）和反式QTL（Trans-QTL，顺式 QTL 之外的 SNP）数据为主要的 QTL 类型。特别是顺式 QTL，已被广泛用于解释 GWAS 发现的变异调控机制。反式QTL 虽然通常与顺式 QTL 相比具有更小的效应量，但反式 QTL 可能与复杂疾病性状有关，也就是说与受强 QTL 影响基因相比，受弱 QTL影响的基因对表型的影响更大。弱反式 QTL 具有鉴定性状相关基因的潜力，且已被用于确定可能导致疾病的基因的优先级。为了更加全面，有效地诠释易感位点与复杂疾病之间的关联性[9][10]，有研究通过对 eQTL 开放数据库的持续更新，采用静态 QTL 覆盖图方法从而进一步提高 eQTL
在解释复杂性状的遗传关联方面的效用[11]。MR 分析方法的出现为全基因组关联研究和分子数量性状位点的整合分析提供了新思路。MR 分析是一种用于评估可改变暴露或风险因素与临床相关结果之间因果关系的方法。MR 分析已被广泛应用于通过整合来自疾病 GWAS 和 QTL 研究的汇总数据来重新利用已批准的药物和发现新的治疗靶点[12]。四川大学华西医院进行了 TWAS 和 MR 分析。确定了 14 种与 BD 相关的蛋白质，其中包括常见基因 NEK4、HARS2、SUGP1 和 DUS2，利用转录组全关联研究和 MR 分析证实了 BD 的显著风险基因 NEK4[13]。安徽省智能传感实验室通过整合编码可药物蛋白的 4479个可操作基因的 eQTL 以及来自精神疾病 GWAS 的遗传汇总统计数据，进行了全基因组 MR 分析。 在对大脑 MR 结果进行共定位分析后获得了 31个有希望的精神疾病药物靶点，其中就包括 7 个 BD 基因[14]。北京大学第六医院大脑中对现有 eQTL 和 pQTL 的汇总数据以及公共疾病全基因组关联研究进行了两个样本孟德尔随机化 (Two sample MR，TSMR)。该统计数据涵盖六种精神疾病，涉及 9,725-500,199 人。研究发现杏仁核中 TPMT（奥沙拉嗪的靶标）表达与 BD 风险之间存在因果关系[15]。国外 MRC 综合流行病学部门对脑组织中测量的基因表达采用 MR 分析以来确定涉及神经和精神疾病的药物靶。使用阿尔茨海默病加速药物伙伴关系联盟和CommonMind 联盟 (CMC) 数据进行荟萃分析，其中 80 个 eQTL 显示了因果效应的 MR 证据，最终确定了五个药物靶点基因（ACE、GPNMB、KCNQ5、RERE 和 SUOX）与 BD 等 12 种神经和精神疾病相关联[16]。 由此可见，整合 GWAS 数据与分子表型对于发现 BD 等复杂疾病相关分子表型和推断复杂疾病潜在的遗传机制至关重要[17]。
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