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噻唑类酰胺化合物凝胶因子的设计合成及其凝胶性能研究

申报人：孙立 申报日期：2025-03-26

基本情况

2025创新项目
噻唑类酰胺化合物凝胶因子的设计合成及其凝胶性能研究 学生申报
创新训练项目
理学
化学类
学生来源于教师科研项目选题
二年期
1.设计合成一系列噻唑类酰胺化合物，完成噻唑类酰胺化合物的结构分析及单晶培养解析。 2.完成噻唑类酰胺化合物的筛选，建立以噻唑类酰胺化合物为凝胶因子制备噻唑类酰胺化合物凝胶的方法。
无
主持完成山东省自然科学基金项目一项，济宁医学院科研扶持基金一项，济宁医学院国家基金培育项目一项。
项目想法新颖，方案设计合理，且已经有一定的前期工作基础，可实施性较强，同意并支持该项目立项。
校级

项目成员

序号 学生 所属学院 专业 年级 项目中的分工 成员类型
孙立 临床医学院（附属医院） 临床医学(本科) 2024 噻唑类酰胺化合物凝胶的制备
马慧萱 公共卫生学院 预防医学（本科） 2023 噻唑类酰胺化合物凝胶性能研究
尹鸿烨 临床医学院（附属医院） 临床医学（圣地卓越医师班） 2024 噻唑类酰胺化合物凝胶性能研究
徐博涵 临床医学院（附属医院） 临床医学(本科) 2024 噻唑类酰胺化合物凝胶因子的设计合成
王梦瑶 医学影像与检验学院 医学检验技术（本科） 2023 噻唑类酰胺化合物凝胶因子的设计合成
王亦菲 中西医结合学院 中西医临床医学（本科） 2025 噻唑类酰胺化合物凝胶的制备

指导教师

序号 教师姓名 所属学院 是否企业导师 教师类型
马明放 基础医学院 否
解增洋 基础医学院 否

立项依据

1.设计合成一系列噻唑类酰胺化合物，完成噻唑类酰胺化合物的结构分析及单晶培养解析。
2.完成噻唑类酰胺化合物的筛选，建立以噻唑类酰胺化合物为凝胶因子制备噻唑类酰胺化合物凝胶的方法。

图1 噻唑类酰胺化合物分子结构式。
1.噻唑类酰胺化合物合成及鉴定
在室温下，向装有 10毫升二氯甲烷的反应瓶里依次加入吡啶（4 mmol）、酰氯（4 mmol）和2-氨基唑（4 mmol）。反应混合物在 40 千赫兹（恒定频率）的超声浴中进行超声处理，用薄层色谱法（TLC）监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷（20 毫升）稀释，用饱和食盐水（3×10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。然后将残余物进行快速柱色谱分离（使用乙酸乙酯 / 石油醚混合溶剂），得到目标产物。其他产物的合成步骤同上。通过核磁氢谱、碳谱和质谱对噻唑类酰胺化合物进行结构表征和鉴定。通过溶剂挥发法，培养噻唑类酰胺化合物的单晶，并通过X射线衍射仪进行单晶结构解析，进而分析噻唑类酰胺化合物之间的分子间作用力。
图2 噻唑类酰胺化合物凝胶形成机理图。
2. 噻唑类酰胺化合物凝胶的设计制备
我们将利用纳米沉淀法将噻唑类酰胺化合物溶解在极性有机溶剂（如DMF、DMSO等）中，然后加入一定比例的去离子水来观测凝胶的形成。因为有机溶剂会以形成氢键的模式参与自组装，在这个过程中极性有机溶剂和水的比例会对凝胶的形成和性能产生影响。有机溶剂含量的过高会诱导结晶自组装行为，产生晶状沉淀。低有机溶剂含量会引发动力学控制自组装（kinetic control），导致不规整结构的出现。因此，我们需要优化凝胶形成条件来确定合适的溶剂比例和浓度范围，拟使用流变学测试来筛选高性能凝胶的形成条件。
3.噻唑类酰胺化合物凝胶性能研究
利用透射电子显微镜（TEM）和扫描电子显微镜（SEM），观察噻唑类酰胺化合物凝胶的微观结构；利用傅立叶变换红外光谱（FTIR）、紫外分光光度计（UV-vis）、X 射线衍射仪（XRD）和小角 X射线散射仪（SAXS）等探究噻唑类酰胺化合物凝胶的形成机理，利用流变仪检测噻唑类酰胺化合物凝胶的流变力学性能。 
酰胺是一类极为关键的有机化合物，在众多领域扮演着不可或缺的角色。在生物化学领域，蛋白质和多肽的基本构成单元中就有酰胺键，它维系着蛋白质的复杂结构与多样功能，是生命活动得以正常运转的基础，像催化生物化学反应的酶、承担物质运输任务的血红蛋白等，其结构中的酰胺键对维持生物活性至关重要。在材料科学领域，酰胺也发挥着核心作用，以聚酰胺为代表的材料，如常见的尼龙，凭借出色的机械性能、耐磨性和化学稳定性，被广泛应用于纺织、汽车制造、航空航天等行业，从日常的衣物纤维到飞机的零部件，都有聚酰胺的身影。在医药研发中，许多药物分子中含有酰胺结构，这不仅有助于增强药物的稳定性，还能调节药物的溶解性、渗透性以及与生物靶点的相互作用，进而提升药物疗效，如抗生素、镇痛药等多种药物都依赖酰胺结构来发挥作用。此外，在涂料、塑料和胶粘剂等工业产品中，酰胺化合物也能显著改善产品的性能，提高产品质量和使用寿命，为现代工业的发展提供了有力支撑。
在酰胺类化合物中，含噻唑（苯并噻唑）结构的酰胺因其卓越的药理学与生理学活性而备受科学界的关注[1]。这类物质不仅展现出广泛的抗菌[2]、抗炎[3]等生物效应，还在抗肿瘤[4]、抗寄生虫[5]等领域展现出巨大的应用前景。作为一类结构独特且具备潜在生物活性的酰胺衍生物，含噻唑（苯并噻唑）酰胺近年来吸引了国内外众多研究者的目光。国外研究团队在创新其合成路径及深入探索生物
活性方面取得了显著进展，通过引入新型催化剂及优化反应体系，实现了反应条件的温和化及产率的大幅提升；国内研究亦紧跟国际趋势，在噻唑（苯并噻唑）酰胺的结构改造与活性增强方面进行了深入探索[6]，为其后续的应用开发奠定了坚实基础。
水凝胶是一类拥有三维网状结构的软物质材料[7, 8]。由于较高的含水量，其在流变学上表现出同时具有液体和固体的性质。按照凝胶剂的不同，水凝胶可以分为高分子水凝胶和小分子水凝胶（或超分子凝胶）。高分子在水溶液中通过交联形成水凝胶的机理一般包括物理缠结（physical entanglement）、离子作用(ionic interactions)和化学交联 (chemical crosslinking)。比如，一些天然高分子比如海藻类多糖和动物蛋白可以通过温度改变来实现高分子链的物理缠结；海藻酸盐中的α-L-古罗糖醛酸可以与Ca2+或Ba2+通过静电或配位作用力形成“蛋盒”状交联单元[9]。虽然高分子水凝胶的机械学强度可以通过高分子单元的聚合度、亲疏水单元比例以及交联程度来控制，但其相对缺乏刺激响应性（stimulus-responsive）、动态性（dynamic）和可适应性(adaptive)上的特点限制了它们在很多领域上的应用[10]。
有些带有氢键和 π-π 堆积作用的小分子构筑基元在水溶液中聚集倾向于形成一维的纳米线或者带。这些纳米线或者带如果有足够大的聚集数或者成为无穷聚集（infinite aggregation），纳米纤维将会缠绕在一起形成一些纳米空隙或穴[11]。这些纳米空隙有较大的毛细作用力将溶剂固定，因此形成宏观不流动的水凝胶。相对于高分子链交联构建水凝胶的方式，小分子水凝胶的驱动力主要是非共价键作用力。在外界刺激条件下（声、光、电场、pH、温度等），分子间弱相互作用力会被改变或破坏，小分子水凝胶的性质比如纳米纤维尺寸、宏观相行为和机械学强度等将会发生转变，这为其在智能材料方面的应用奠定了基础。比如，杨志谋和Bing Xu等研究了酶响应短链多肽类水凝胶，并拓展了其在生物医药和生物检测上的应用[12]。刘鸣华课题组利用氨基酸双亲分子构建了一系列水凝胶，探究了其在形成超分子手性纳米结构的功能并将其应用在催化不对称有机反应和圆偏振发光领域的应用[13, 14]。
虽然超分子水凝胶研究已经比较广泛和深入，目前为止，以噻唑类酰胺化合物为凝胶因子的水凝胶的报道还未出现。在本次研究中，我们将设计合成一系列噻唑类酰胺化合物，并以噻唑类酰胺化合物为凝胶因子来构筑超分子水凝胶，并通过利用透射电子显微镜（TEM）和扫描电子显微镜（SEM），观察噻唑类酰胺化合物凝胶的微观结构，利用傅立叶变换红外光谱（FTIR）、紫外分光光度计（UV-vis）、X 射线衍射仪（XRD）和小角 X射线散射仪（SAXS）等探究噻唑类酰胺化合物凝胶的形成机理，利用流变仪检测噻唑类酰胺化合物凝胶的流变力学性能。由于噻唑类酰胺化合物为生物活性分子，噻唑类酰胺化合物凝胶有望作为生物活性材料应用于抗菌和抗癌等领域。
参考文献
[1] P. Kashyap, S. Verma, P. Gupta, R. Narang, S. Lal, M. Devgun, Med. Chem. Res. 2023, 32, 1543.
[2] 林迪, 唐子龙, 文御豪, 王娇芳. 精细化工中间体, 2024, 54, 21.
[3] 王广基. 药学进展, 2017, 41, 241.
[4] 尹桂林, 李燕, 唐克, 金小锋, 陈晓光, 李莉, 冯志强. 药学学报, 2014, 49, 888.
[5] J J. Ortiz, A. Ayoub, G. Gargala, N. L. Chegne, Pharmacol. Ther. 2002, 15, 1409.
[6] 韩金龙, 徐靖博, 常秀辉, 解喜山, 吴鸿飞. 农药, 2024, 63, 8.
[7] S. S. Babu, V. K. Praveen, A. Ajayaghosh, Chem. Rev. 2014, 114, 1973.
[8] P. Xing, X. Chu, M. Ma, S. Li, A. Hao, Chem. Asian J. 2014, 9, 3440.
[9] M. Djabourov, J. Leblond, P. Papon, J. Phys. 1988, 49, 333.
[10] W. E. Hennink, C. F. van Nostrum, Adv. Drug Deliv. Rev. 2002, 54, 13.
[11] P. Xing, S. Z. F. Phua, X. Wei, Y. Zhao, Adv. Mater. 2018, 1805175.
[12] P. Xing, H. Chen, H. Xiang, Y. Zhao. Adv. Mater. 2018, 1705633.
[13] C. Ren, J. Zhang, M. Chen, Z. Yang, Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 7257.
[14] Z. Qi, C. A. Schalley, Acc. Chem. Res. 2014, 47, 2222. 
1.设计合成一系列噻唑类酰胺化合物，为噻唑类酰胺化合物的设计合成奠定良好的理论基础。
2.建立以噻唑类酰胺化合物为凝胶因子制备噻唑类酰胺化合物凝胶的方法，为噻唑类酰胺化合物凝胶的设计制备奠定良好的实验基础。 
1.技术路线
图 3 技术路线图。
2.拟解决的问题
①筛选合适的反应条件，明确反应条件与噻唑类酰胺化合物之间的构效关系，建立合成噻唑类酰胺化合物的方法。
②探索利用噻唑类酰胺化合物为凝胶因子构筑超分子水凝胶的方法，为噻唑类酰胺化合物凝胶的设计制备奠定良好的理论基础。
3.预期成果
①合成一系列噻唑类酰胺化合物，通过核磁氢谱、碳谱和质谱进行表征。
②构筑一系列噻唑类酰胺化合物凝胶，并进一步探究分子结构与凝胶化之间的构效关系。
③本项目相关研究成果将以论文的形式发表出来，发表学术论文 1 篇。 
项目研究进度安排
2025/05-2026/02：合成一系列噻唑类酰胺化合物，结构鉴定，培养单晶结构并进行结构解析。
2026/03-2026/10：制备一系列噻唑类酰胺化合物超分子凝胶，利用透射电子显微镜（TEM）和扫描电子显微镜（SEM），观察噻唑类酰胺化合物凝胶的微观结构，利用傅立叶变换红外光谱（FTIR）、紫外分光光度计（UV-vis）、X 射线衍射仪（XRD）和小角 X射线散射仪（SAXS）等探究噻唑类酰胺化合物凝胶的形成机理，利用流变仪检测噻唑类酰胺化合物凝胶的流变力学性能 。
2026/11-2027/05：对研究成果进行汇总整理，撰写研究论文及结题报告，发表学术论文。 
1.与本项目有关的研究积累和已取得的成绩
本研究组成员在新型有机化合物的合成和凝胶构筑方面有着扎实的工作基础，曾合成过系列生物活性分子，研究过β-环糊精有机常温凝胶以及叶酸水凝胶，积累了丰富的凝胶制备经验，可以根据凝胶因子的不同快速高效地筛选出制备方法，制备有机凝胶或者水凝胶。并熟悉如何通过各种仪器设备手段研究凝胶的微观形貌、流变力学性能和形成的机理。
本项目指导老师的个人简历如下：
马明放，济宁医学院，基础医学院，副教授
教育经历：
2008/09–2012/07，鲁东大学，化学与材料科学学院，学士
2012/09–2017/07，山东大学，化学与化工学院，博士研究生，导师：郝爱友教授 （2015/09–2016/09，美国迈阿密大学，文理学院，联合培养博士研究生，导师：Angel E Kaifer 教授）
博士毕业论文题目：《基于大环分子和生物活性分子的超分子功能材料》
工作经历
2017/09-2020/07 济宁医学院，基础医学院，讲师
2020/08-至今，济宁医学院，基础医学院，副教授
2022.10-2023.08 山东大学，化学与化工学院，访问学者，导师：邢鹏遥教授
主持项目情况：
2019/07-2022/06，山东省自然科学基金，负载β-环糊精/喜树碱包合物的氨基酸水凝胶的设计制备及其抗肠癌活性研究，项目号：ZR2019PB006，已结题。
代表性研究成果
1. Mingfang Ma, Tianxiang Luan and Aiyou Hao* et al., Molecular Weight Organic Compound Gel Based on β-cyclodextrin, Prog. Chem., 2019, 31(2/3), 169-179.
2. Mingfang Ma*, Lingdong Kong and Aiyou Hao* et al., A novel stimulus-responsive temozolomide supramolecular vesicle based on host-guest recognition, Colloid Polym. Sci., 2019, 297, 261-269.
3. Mingfang Ma*, Wenqing Shang and Aiyou Hao* et al., A novel folic acid hydrogel loading β-cyclodextrin/camptothecin inclusion complex with effective antitumor activity, J. Incl. Phenom. Macroc.,2020, 96, 169-179.
4. Mingfang Ma, Zhenyu Feng and Pengyao Xing* et al., Fabrication of macrocyclic organogel utilizing solvent balance and its application in vascular supporting materials, Colloids Surf. A, 2020, 589, 124432.
（中科院二区，封面文章）
5. Mingfang Ma*, Zirui He and Shumin Zhou et al., A β-cyclodextrin/graphene oxide hybrid gel with smart responsiveness, J. Incl. Phenom. Macroc., 2022, 102, 109-116.
6. Mingfang Ma*, Bo Wang, Aiyou Hao and Pengyao Xing*, Efficient chirality transfer from chiral amines to oligo(p-phenylenevinylene)s to fabricate chiroptical materials, Nanoscale, 2022, 14, 8163-8171. （中科院二区）
7. Mingfang Ma*, Tongyu Wang, Renrui Liu and Wenqing Shang* et al., A novel green amino acid derivative hydrogel with multi-stimulus responsiveness, Colloid Polym. Sci., 2023, 301, 569-576.
8. Mingfang Ma*, Shi Qiu, Pengyao Xing* and Wenqing Shang* et al., A Stable Green Amino Acid Hydrogel, ChemistrySelect, 2023, 8, e202301151.
9. Mingfang Ma*, Liuyang Dong, Bo Luo* and Pengyao Xing* et al., V-shaped chiral hosts based on p-extended hematoxylin, Chem. Commun., 2023, 59, 11145-11148.（中科院二区）
10. Jingjie Tang, Luying Xie, Mingfang Ma* and Zengyang Xie* et al., Direct Access to Thio- and Seleno-acetamides Bearing (Benzo)thiazoles by a Base-Promoted One-Pot Two-Step ThreeComponent Reaction of 2-Amino(benzo)thiazoles with Aryl Acetyl Chlorides and Dichalcogenides, J. Org. Chem., 2024, 89, 3702-3712.（中科院二区）
11. Mingfang Ma*, Xinran Liu and Wenqing Shang* et al., Construction of β-Cyclodextrin supramolecular gel and the effect of metal ions on its formation, Colloids Surf. A, 2024, 698, 134504. （中科院二区）
解增洋，济宁医学院, 基础医学院, 副教授
南京大学, 化学, 博士
2019.10-2020.10:美国奥本大学访问学者
参加的国家自然科学基金项目/课题
国家自然科学基金委员会, 青年科学基金项目, 21807041, 四氢异喹啉生物碱Renieramycin T衍生物的合成及其抗肿瘤侵袭转移作用机制研究, 2019-01-01 至 2021-12-31, 25万元, 结题, 参与
主持的山东省自然科学基金项目/课题
山东省自然科学基金委员会，联合专项基金，ZR2016BL06，过渡金属催化杂环化合物 C-H 键活化构筑新化学键（C-CN 键和 C-CF3 键），2016-12至2018-11，5 万元，已结题，主持。
代表性研究成果
1: Zengyang Xie; Ruijiao Chen; Mingfang Ma; Lingdong Kong; Jun Liu; Cunde Wang ; Copper‐catalyzed one‐pot coupling reactions of aldehydes (ketones), tosylhydrazide and 2‐amino(benzo)thiazoles: An efficient strategy for the synthesis of N‐alkylated (benzo)thiazoles, Applied Organometallic Chemistry, 2019, 33(10): e5124
2: Zengyang Xie; Yuping Cai; Hongwen Hu; Chen Lin; Juli Jiang* ; Zhaoxu Chen* ; Leyong Wang; Yi Pan; Cu-catalyzed Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of (Benzo)thiazoles with Cyclic Ethers, Organic Letters, 2013, 15(17) : 4600-4603
3: Zengyang Xie; Ruijiao Chen; Zhongyu Du; Lingdong Kong; Zhenquan Li; Zhaolou Li; Ning Wang; Jun Liu; Iodine-Catalyzed Formation of Amide Bond: Efficient Strategy for the Synthesis of Aromatic Primary Amides, Asian Journal of Organic Chemistry, 2016, 6(2): 157-160.
4: Zengyang Xie; Xiaojun Zhu; Yangfan Guan; Dunru Zhu; Hongwen Hu; Chen Lin; Yi Pan; Juli Jiang; Leyong Wang; Cu-Catalyzed Direct C-H Bond Functionalization: A Regioselective Protocol to 5-Aryl Thiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazoles, Org. Biomol. Chem., 2013, 11: 1390-1398.
5: Jingjie Tang, Luying Xie, Jiayu Liu, Shangyu Shi, Qikun Yang, Bo Zhang, Yingying Wang, Lin Chen, Shaohui Jia, Mingfang Ma, and Zengyang Xie, Direct Access to Thio- and Seleno-acetamides Bearing (Benzo)thiazoles by a Base-Promoted One-Pot Two-Step ThreeComponent Reaction of 2 Amino(benzo)thiazoles with Aryl Acetyl Chlorides and Dichalcogenides, J. Org. Chem. 2024, 89, 3702−3712.
以下部分为部分噻唑类酰胺化合物结构解析结果：
图4化合物1氢谱。summernote-img
图5化合物1碳谱。summernote-img
图6化合物2氢谱。summernote-img
图7化合物2碳谱。summernote-img
图8化合物3氢谱。summernote-img
图9化合物3碳谱。summernote-img
图10化合物4氢谱。summernote-img
图11化合物4碳谱。summernote-img
图12化合物5氢谱。summernote-img
图13化合物5碳谱。summernote-img
图14化合物5的单晶结构。 summernote-img
申请人导师所在工作单位为济宁医学院基础医学院，学校现有肿瘤精准医学和干细胞与神经肿瘤学等 10 个省级重点实验室。基础医学院为济宁医学院最大的学院，具备完整的学术梯队，实验室装备精良，具备相关仪器设备及动物饲养条件。学校公共科研平台拥有 600M 核磁共振波谱仪、高效液相色谱-质谱联用仪、气相色谱-质谱联用仪、傅里叶变换红外光谱仪、X 射线单晶衍射仪、激光共聚焦显微镜、分选式流式细胞仪、分析式流式细胞仪、活细胞工作站、小动物成像系统（IVIS）、荧光定量 PCR 仪、酶标仪、荧光倒置显微镜和凝胶成像仪等仪器设备。该项目指导教师与山东大学化学与化工学院&胶体与界面化学教育部重点实验室郝爱友教授和邢鹏遥教授有着长期良好的合作关系，虽然济宁医学院科研平台上没有小角 X 射线散射仪和流变仪等相关仪器设备，申请人可以借助山东大学化学与化工学院分析测试中心开展相关工作。

经费预算

开支科目 预算经费（元） 主要用途 阶段下达经费计划（元）
前半阶段 后半阶段
预算经费总额 20000.00 用于购买实验所需试剂和样品检测费用 10000.00 10000.00
1. 业务费 10000.00 无 5000.00 5000.00
（1）计算、分析、测试费 10000.00 用于噻唑类酰胺化合物凝胶样品 TEM、SEM 和流变等检测费用 5000.00 5000.00
（2）能源动力费 0.00 无 0.00 0.00
（3）会议、差旅费 0.00 无 0.00 0.00
（4）文献检索费 0.00 无 0.00 0.00
（5）论文出版费 0.00 无 0.00 0.00
2. 仪器设备购置费 0.00 无 0.00 0.00
3. 实验装置试制费 0.00 无 0.00 0.00
4. 材料费 10000.00 购买二氯甲烷、吡啶、酰氯和2 -氨基唑等试剂费用 5000.00 5000.00
结束

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