糖尿病肾病（DN）是糖尿病各种并发症中最重要的微血管病变之一，以蛋白尿为主要临床症状，最终可造成终末期肾病，严重威胁患者生命健康[1]。肾间质纤维化（RIF）是 DN 进展至终末期肾病的最终途径[2]。RIF 是 DN 进展至终末期肾病的关键病理环节，亦是目前治疗的难点[1]。
近年来，国内在糖尿病肾病领域取得了显著进展。从20世纪80年代，医者开始注意到糖尿病患者常伴有肾脏问题，尤其是蛋白尿和肾功能下降，开始关注糖尿病肾病对人类的影响，并且发现高血糖能引起肾脏微循环障碍，氧化应激，炎性应激反应以及全身的糖脂代谢异常，这些因子交织在一起，促进了肾脏纤维化进程。
图1 糖尿病肾病肾间质纤维化主要机制
其中，湖南中医药大学曾以延缓 DN 向 RIF 进展为目的，从中西医角度探讨 DN-RIF 的病机特点及治疗思路，结合现代药理学研究，丰富临床诊疗思路，为中医药防治 DN-RIF 提供新视角[1]。同时，NLRP3 炎症小体作为 DN-RIF 的关键因子,已有大量研究表明中医药可通过靶向干预 NLRP3 炎症小体进而延缓 DN-RIF 的进展,未来有可能成为阻断DN进展的有效治疗方法[2]。还有多项研究证实了中药通过调控TGF-β1/Smad、NF-κB、p38 MAPK、Wnt/β-catenin、mTOR、JAK/STAT、Notch、Nrf2等多条信号通路发，挥减轻氧化应激、抑制炎症反应、调节细胞自噬等作用，展现了其在抗 DKD-RIF 中的多方面优势，具有广阔的前景[3]。
国内研究在中医疗法和临床诊疗思路方面取得了创新，如以参芪地黄汤为主方，旨在恢复脾肾生理功能，消除由糖尿病引起脾肾水肿的问题，达到治病求本的目的。此外，NLRP3 炎症小体作为 DN-RIF 的关键因子,已有大量研究表明中医药可通过靶向干预 NLRP3 炎症小体进而延缓 DN-RIF 的进展，为糖尿病肾病提供了新的研究视角。尽管国内研究取得了诸多成果，但仍存在目前的治疗药物只能缓解DN的进程，而无法达到治愈的问题，以及患者需要长期服用药物，大大增加了家庭负担，降低了生活的质量。所以，针对DN的预防、早期诊断和治疗成为研究重点，无创性诊疗手段或分子靶标亟待被发现，这些都提示我们有必要对DN发生发展进行深入的研究。
杜仲木脂素是我国特有的名贵滋补中药材，采用干燥树皮入药，已有众多古籍记载其具有降压、滋肾补肾等肾脏保护功效。现代研究表明，杜仲药材提取物对糖尿病及其并发症的治疗具有确切疗效，如杜仲黄酮激活氧化应激相关通路中 Nrf2蛋白的表达，提高 HO-1 等氧化应激相关分子水平，改善模型小鼠体内的氧化应激状态[4]。除此之外，杜仲水提物复方制剂能显著降低血糖、血脂，增加机体对胰岛素的敏感性，延缓模型大鼠肾脏损害，其作用机制，被认为与改善糖和脂肪代谢紊乱，减轻机体氧化应激状态，促进胰岛细胞增殖有关[5]。另有研究发现口服杜仲可通过抑制 TGF-β/Smad 信号，抑制 TGF-β结缔组织生长因子的表达，从而改善链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病肾损伤大鼠肾脏功能[6]。
尽管我国在DN领域的起步相对较晚，但近年来对于DN问题的研究取得了迅猛发展特别是在中医疗法和分子表达方向上取得了丰硕的成果。然而，目前的研究主要侧重于中医疗法的探索，并且多采用了不同的研究方法。相比之下，对于分子表达的研究相对较少，也可以说是对分子表达方法的研究还不够充分。造成这种情况的原因主要有两个方面。一是我国在DN领域的研究历史相对较短，经验和数据积累还不够充分；二是分子表达是一个复杂问题，涉及到多个学科和领域的交叉，需要综合运用不同研究方法和视角深入探讨。
因此，为了推动DN领域的持续发展，我们将采用多样化的研究方法对分子表达进行深入研究。通过这样的努力，我们期望能过提供更全面、更深入的理解和支持，为我国在DN领域的发展注入新的动力。
国外在DN领域的研究起步较早，形成了较为完善的理论体系和研究方法。当前，国际研究趋势主要集中在体内分子的表达方面。ITGAM又名巨噬细胞分化抗原1、补体受体3或CD11b[7]。研究发现，ITGAM在急性髓细胞白血病患者血液样本中高表达，且高表达的患者生存率低[8]。此外，在高糖刺激下向M2型极化的巨噬细胞的基因表达谱中也发现了高表达的ITGAM[9]。重要的是，ITGAM在DN患者的皮质区高表达,这为后续研究提供了一个切入点。以及在调控ITGAM的上游miRNA, 发现hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-125b-5p、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-338-3p、hsa-miR-590-5p、hsa-miR-761和hsa-miR-4319均可调控IT-GAM的表达[10]，且hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-761和hsa-miR-4319与ITGAM的结合最为紧密。以及miR-342 - 3 p在体外和体内对DKD的进展具有抑制作用。此外，miR-342 - 3 p通过靶向SOX 6抑制肾间质纤维化的进展[11]。
还有相关研究发现MiRNA是近几年来在神经损伤疾病中研究的热点之一，其作为一类高度保守且与炎症反应相关的重要调控因子，主要作用于靶基因3’-UTR区，可抑制靶基因翻译，也可以导致靶基因降解，因此靶基因mRNA编码区以及蛋白翻译过程均受miRNA调控[12-14]。另外，高糖毒性导致肾小管lncTUG 1表达下调，进而上调miR-145 - 5 p的表达，进而下调miR-145- 5 p的靶点抗纤维化因子DUSP 6的表达。LncTUG 1-miR-145- 5 p-DUSP 6轴在DN尤其是肾小管纤维化中起重要作用[15]。
上述文献证实，ITGAM能够介导调节糖尿病肾病所致的炎症反应，以此为靶点开发糖尿病肾病的治疗药物具有极大的临床价值。
图2 lncRNA作为增强子包括顺式和反式作用
MiRNA也是近几年来在神经损伤疾病中研究的热点之一，其作为一类高度保守且与炎症反应相关的重要调控因子，主要作用于靶基因3’-UTR区，可抑制靶基因翻译，也可以导致靶基因降解，因此靶基因mRNA编码区以及蛋白翻译过程均受miRNA调控[16-18]。
图3 lncRNA作为转录和剪接调控分子
通过生物信息学软件StarbaseV2.0筛选出与ITGAM存在结合位点且在糖尿病肾病患者表达呈现明显相关性的miR-23b。结合上述文献，推测miR-23b能够通过靶向调控ITGAM表达介导炎症反应抑制糖尿病肾病的病理进程。
综上所述，国内外在DN领域取得了显著成果，仍存在一些问题和研究空白，大量研究证实，杜仲木脂素能够成为糖尿病肾病一种新的有效治疗方法，但目前针对于糖尿病肾病的具体作用机制不得而知。“LncRNA MALAT1/miR-23b/ITGAM”分子轴，首次揭示了杜仲木脂素抑制肾间质纤维化的可能机制，为糖尿病肾病的治疗提供了新思路，同时仍需进一步探索其具体作用通路，并推动从基础研究到临床应用的转化。
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