硫氧还蛋白TXN是一种广泛分布且高度保守的调控细胞氧化还原状态的蛋白质[1]。TXN能够作为各种酶的抗氧化剂或辅因子而调节其活性和功能。研究发现，TXN已成为多种疾病的关键生物标志物，例如与氧化应激、炎症、衰老相关的疾病[2-4]。TXN含有以Cys-Gly-Pro-Cys（CGPC）为特征的活性位点蛋白质基序[5]，使得TXN能够在还原态和氧化态之间发生活性转变。还原态的TXN能够靶向含有二硫键的蛋白质，通过转移电子形成混合二硫键连接的TXN-靶蛋白复合物形式，从而调节靶蛋白的活性和功能[5]。研究发现，TXN能够通过选择性的还原参与DNA结合或者蛋白-蛋白相互作用中的半胱氨酸激活多种转录因子，例如核因子κB（NF-κB）、激活蛋白1（AP-1）、p53等[1]。TXN可以通过还原半胱氨酸而有效抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（caspase-9）等多种酶的催化活性或者底物结合位点[1]。TXN能够通过调节影响蛋白聚合状态的半胱氨酸以调控关键蛋白-蛋白相互作用，例如凋亡信号调节激酶1（ASK1）-肿瘤坏死因子受体关联因子2（TRAF2）、B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）- B淋巴细胞瘤-2基因相关X（Bax）等[6]。
过氧化物酶（peroxiredoxin, PRDX）是细胞内广泛存在的一类抗氧化蛋白，其通过自身具有氧化还原活性的半胱氨酸分解过氧化氢和有机过氧化物[7, 8]。临床和动物实验表明，PRDX的缺陷能够导致氧化应激，并与炎症性疾病、范可尼贫血、溶血性贫血、肿瘤等多种疾病的发生展密切相关[9-12]。PRDX催化底物过氧化物的分解依赖于两个关键的活性半胱氨酸，分别为peroxidatic cysteine (CP)和resolving cysteine (CR)[13]。CP在进化水平上非常保守，其负责亲核攻击过氧化物的过氧键，CP附近残基组成了保守的PRDX活性位点基序（PXXXS/TXXC)。CR负责与CP形成二硫键连接的氧化型PRDX。PRDX的催化循环分为三步：（1）Peroxidation。Prx的CP亲核攻击过氧化物底物，使底物被还原为相应的醇类，同时CP被氧化为次磺酸形式的半胱氨酸；（2）Resolution。CP与CR形成二硫键连接的氧化型Prx；（3）Recycling。硫氧还蛋白TXN通过二硫键交换反应使失活的氧化型PRDX转变为具有催化能力的还原型PRDX。当细胞内过氧化物的浓度处于较高水平时，CP能够被过度氧化为亚磺酸（-SO2H）与磺酸（-SO3H）形式的半胱氨酸，从而失去活性。研究发现，过度氧化的典型双半胱氨酸PRDX具有分子伴侣的功能[14]。
PRDX5是PRDX家族中的成员之一，其蛋白的氮端和碳端分别具有线粒体和过氧化物酶体定位信号肽，广泛分布于线粒体、过氧化物酶体、细胞核和胞质中[15]。PRDX5通过其过氧化物还原酶功能能够抵抗活性氧对细胞的氧化性损伤，从而对细胞的生存起了保护性作用。研究发现，PRDX5通过调控氧化应激缓解了肥胖引起的脂肪肝[16]。利用肥胖小鼠模型发现PRDX5通过调控活性氧减少了脂肪的生成[17]，PRDX 5通过调控线粒体活性氧参与了脊椎动物纤毛的形成[18]。大部分肿瘤患者如肺癌、胃癌、乳腺癌等PRDX5的蛋白表达水平上调，其过量表达加强了肿瘤的发生与转移，并且与预后不良相关[19-22]。
在PRDX5的催化循环过程中，PRDX 5催化过氧化物底物分解及形成CP-CR二硫键连接的氧化型PRDX5的结构与功能研究较为深入。然而，失活的氧化型PRDX5被TXN再生为具有催化能力的还原型PRDX5的研究较少，并且TXN识别并且还原氧化型PRDX5的机制目前仍然未知。因此，本项目以此为切入点以解决此关键问题。
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