泛素蛋白FBXO38是F-box蛋白家族的一部分，是E3泛素连接酶复合物的一部分，这些复合物识别特定的底物并标记其降解。但是目前FBXO38在肿瘤中作用靶点是什么，尚没有明确的报道。PD-1是T细胞上的一种蛋白质，可以抑制T细胞的活性，癌细胞经常利用PD-1来抑制免疫反应。
我们生物信息学预测发现FBXO38靶向PD-1降解，有助于维持活性T细胞。因此，如果FBXO38不能正常工作，PD-1水平可能会增加，导致T细胞耗竭。
我们选取了实体瘤（肾透明细胞瘤）和血液系统肿瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）中FBXO38进行了多种生物学预测，结果显示FBXO38参与免疫调节，如果FBXO38参与了PD-1的分解，那么增强其活性可能是一种增强抗肿瘤免疫反应的治疗策略，相反，抑制FBXO38可能在想要抑制免疫活动的自身免疫性疾病中有用。
FBXO38是如何识别PD-1的？它是直接绑定还是通过适配器绑定？F-box蛋白通常具有不同的底物结合域。FBXO38的结构可能有一个与PD-1相互作用的特定结构域。此外，FBXO38本身的调节也很重要。它的表达是由免疫系统中的细胞因子或其他信号控制的吗？可能在T细胞活化过程中，FBXO38的上调有助于维持PD-1的低水平，维持T细胞的活性。但在慢性激活中，可能FBXO38表达下调，导致更多的PD-1和耗竭。
我还应该考虑其他的互动伙伴，SCF复合体需要其他成分，如Skp1和Cullin。所以FBXO38会和它们一起组装形成活性的E3连接酶。有与FBXO38突变相关的疾病吗？可能是罕见遗传病或复杂疾病的易感因素。另外，有FBXO38被敲除的动物模型吗？可能表现出与免疫功能障碍或其他问题相关的表型。
•免疫调节：FBXO38通过靶向PD-1（程序性死亡受体-1）在免疫系统中发挥关键作用，PD-1是T细胞上的检查点受体。通过促进PD-1泛素化和降解，FBXO38有助于维持T细胞活化和防止耗竭。
•底物识别：FBXO38可能通过特定的蛋白-蛋白相互作用域识别PD-1，可能涉及PD-1的磷酸化或其他翻译后修饰。
•癌症FBXO38活性降低可导致PD-1累积，导致T细胞耗竭，这是肿瘤免疫逃逸，增强FBXO38活性可能是增强抗肿瘤免疫的一种治疗策略。
•表达控制：FBXO38的表达可能由细胞因子或T细胞受体信号调节，将其活性与T细胞活化状态联系起来，慢性刺激可下调FBXO38表达，加重免疫功能衰竭。
•动物模型：对FBXO38基因敲除小鼠的研究可以揭示免疫功能障碍表型，如病原体清除受损或肿瘤生长加速。
•治疗靶向：增强FBXO38功能的小分子或基因疗法可以补充现有的癌症PD-1/PD-L1阻断疗法。
第一部分：概述FBXO38与实体瘤和血液瘤之间的关系
一、FBXO38通过泛素化调控关键免疫检查点分子
FBXO38的E3泛素连接酶活性是其参与肿瘤免疫调控的核心特性。
在实体瘤中，FBXO38通过以下机制发挥作用：
1.降解PD-1以激活T细胞：FBXO38直接介导T细胞表面PD-1的泛素化降解，从而解除T细胞功能抑制，增强抗肿瘤活性。临床前模型显示，IL-2可通过上调FBXO38表达降低PD-1水平，提升T细胞杀伤能力。
2.调控FGL1稳定性：FBXO38靶向肿瘤细胞中的免疫抑制分子FGL1，促使其泛素化降解。FGL1在多种实体瘤中高表达，其积累会抑制T细胞功能，而FBXO38的缺失导致FGL1稳定性增加，加剧免疫逃逸。
3.维持NK细胞IL-15R信号：在NK细胞中，FBXO38通过抑制TGF-β/Smad通路维持IL-15Rβ/γc的表达，保障IL-15信号传导，从而促进NK细胞存活与抗肿瘤功能。FBXO38缺陷的NK细胞在肿瘤微环境中增殖和杀伤能力显著下降。
4.血液瘤中的潜在共性：尽管直接证据较少，但血液瘤（如白血病）同样依赖PD-1、FGL1等免疫检查点的异常表达。FBXO38可能通过类似机制调节这些分子，但其在血液瘤中的底物谱和调控网络需进一步验证。
二、FBXO38调控免疫细胞极化与功能
（1）巨噬细胞极化
在实体瘤微环境中，FBXO38通过以下途径促进M2型巨噬细胞极化：激活MAPK/IRF4通路：FBXO38上调MAPK信号，驱动IRF4表达，进而增强M2相关基因（如Arg1、Ym1）的表达，促进免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的形成。
抑制抗肿瘤免疫：髓系细胞特异性敲除FBXO38可减少TAM的M2极化，恢复CD8⁺T细胞增殖与效应功能，显著抑制MC38结肠癌和B16黑色素瘤的生长。
与血液瘤的关联：M2型巨噬细胞在血液瘤（如淋巴瘤）的骨髓微环境中同样促进免疫抑制和肿瘤进展。FBXO38可能通过类似机制调控血液瘤相关巨噬细胞，但需实验证实。
（2）T细胞与NK细胞功能
T细胞耗竭逆转：FBXO38通过降解PD-1阻止T细胞耗竭，这一机制在黑色素瘤、结肠癌等实体瘤中明确，且IL-2治疗可通过上调FBXO38增强疗效。
NK细胞功能维持：FBXO38缺陷导致肿瘤浸润NK细胞（TINK）对IL-15反应性降低，增殖与存活受损，加速肿瘤转移。
血液瘤启示：T/NK细胞功能抑制是血液瘤免疫逃逸的重要机制，FBXO38可能通过类似通路增强过继细胞疗法（如CAR-T）的疗效。
三、FBXO38影响肿瘤进展的双向调控
FBXO38在不同肿瘤类型或细胞类型中表现出功能异质性：
促肿瘤作用：在巨噬细胞中，FBXO38通过增强M2极化促进实体瘤进展；在NK/T细胞中，其缺失则加速肿瘤生长。
抑肿瘤作用：FBXO38通过降解FGL1和PD-1直接增强抗肿瘤免疫。此外，其缺失导致STING蛋白降解加速，抑制cGAS-STING通路激活，减少CD8⁺T细胞浸润，促进黑色素瘤进展。
共性机制：FBXO38的“双向性”反映了其在免疫抑制与抗肿瘤免疫中的动态平衡用，这一特性可能在实体瘤与血液瘤中普遍存在。
治疗潜力与临床转化
1.靶向FBXO38增强免疫治疗：
实体瘤：过表达FBXO38的NK细胞可显著抑制肿瘤生长并延长生存；联合FGL1/IL-6抗体治疗在FBXO38低表达肿瘤中展现潜力。
血液瘤：FBXO38激动剂可能增强CAR-T/NK细胞疗法疗效，但其安全性需评估。
化疗耐药与继发血液瘤风险：
实体瘤化疗药物（如烷化剂）可能通过诱导克隆性造血（CHIP）突变增加继发血液肿瘤（如t-MN）风险。FBXO38是否参与此过程尚不明确，但其在DNA损伤应答中的潜在作用值得探索。
五、总结与展望
FBXO38在实体瘤和血液瘤中的共性可归纳为：
核心机制：作为E3泛素连接酶，通过降解PD-1、FGL1等分子调控免疫检查点。
免疫细胞调控：平衡巨噬细胞极化，维持T/NK细胞功能。
信号网络：整合MAPK/IRF4、TGF-β/Smad、cGAS-STING等多通路影响肿瘤免疫微环境。
第二部分：概述FBXO38与实体瘤肾透明细胞瘤之间的关系
肾透明细胞癌（KIRC）是肾癌最常见的亚型，占所有肾癌病例的70%-85%。其早期诊断困难，约30%患者术后复发，转移性KIRC预后极差，5年生存率低于10%。近年来，免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）和靶向治疗（如VEGF抑制剂）成为重要手段，但患者耐药性和异质性仍是挑战。在此背景下，FBXO38作为新型免疫治疗靶点和预后标志物的潜力值得关注。
一、FBXO38的生物学功能与机制
泛素化调控与免疫调节
FBXO38属于F-box蛋白家族，参与SCF E3泛素连接酶复合物形成，通过泛素-蛋白酶体系统调控蛋白质稳定性。研究表明，FBXO38通过促进PD-1蛋白降解增强T细胞抗肿瘤活性，为免疫治疗提供新策略。此外，FBXO38与去泛素酶USP7存在相互作用，后者可通过稳定FOXP3抑制调节性T细胞功能，而USP7抑制剂联合PD-1阻断剂可增强抗肿瘤反应，提示FBXO38可能通过调控PD-1/USP7轴影响免疫微环境。
与DNA修复及代谢通路的关联
通过STRING数据库分析，FBXO38与RNF169（DNA损伤修复相关E3泛素连接酶）、WDR48（泛素化调控蛋白）等存在相互作用。RNF169通过抑制DNA双链断裂修复维持基因组稳定性，其功能异常可能促进肿瘤发生。此外，FBXO38可能参与糖酵解和自噬调控，与KIRC特有的代谢异常（如Warburg效应）相关。
二、FBXO38作为KIRC预后标志物的证据
表达水平与临床分期的负相关
TCGA数据库分析显示，FBXO38在KIRC中的表达随病理分期升高而降低，且低表达患者生存率显著较差。HPA数据库及临床样本免疫组化证实，肿瘤组织中FBXO38蛋白水平低于癌旁组织，提示其表达缺失可能与肿瘤进展相关。
多维度预后模型的验证
基于TCGA数据的列线图和KM生存曲线表明，FBXO38联合其他临床参数（如TNM分期）可提高预后预测准确性。类似研究（如ACE2、RAC2）也验证了基因表达与预后的关联性。
三、治疗靶点潜力与研究方向
免疫治疗联合策略
FBXO38通过调控PD-1表达影响T细胞功能，而PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗）已在转移性KIRC中显示疗效。未来可探索FBXO38激动剂与免疫检查点抑制剂的联用，以增强抗肿瘤免疫应答。
靶向泛素化通路的可能性
泛素化相关蛋白（如c-Cbl、USP7）已被证实可通过调控Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等通路抑制肿瘤。FBXO38作为E3泛素连接酶，可能通过类似机制（如降解致癌蛋白）发挥抑癌作用，其小分子激活剂的开发值得关注。
第三部分：概述FBXO38与血液瘤弥漫大B细胞瘤之间的关系
一、FBXO38在DLBC中的生物学功能与机制
1. 泛素化调控与免疫检查点调节
FBXO38作为SCF E3泛素连接酶复合物的成员，通过泛素-蛋白酶体系统调控蛋白质稳定性。研究表明，FBXO38通过促进PD-1蛋白降解增强T细胞抗肿瘤活性，这一机制在DLBC中可能同样适用。PD-1/PD-L1轴是DLBC免疫逃逸的重要通路，FBXO38可能通过调节T细胞中PD-1的稳定性，改善免疫微环境抑制肿瘤进展。此外，FBXO38与去泛素酶USP7的相互作用（通过PPI网络发现）可能形成动态平衡：USP7通过稳定FOXP3抑制调节性T细胞功能，而FBXO38可能通过拮抗USP7活性增强T细胞杀伤功能。
2. 与DNA修复及细胞周期调控的关联
通过STRING数据库构建的蛋白互作网络显示，FBXO38与RNF169（DNA损伤修复相关E3连接酶）、WDR48（泛素化调控蛋白）和RBX1（SCF复合体核心成分）存在相互作用。RNF169作为DNA双链断裂（DSB）修复的负调节因子，其功能异常可能加剧基因组不稳定性，促进DLBC的恶性转化。FBXO38可能通过调控RNF169的活性，影响DNA损伤应答（DDR）通路，从而在DLBC中发挥抑癌作用。此外，GSEA分析提示FBXO38相关基因富集于细胞周期通路，可能通过泛素化降解细胞周期调控蛋白（如SKP2、β-catenin）抑制肿瘤增殖。
3. 免疫微环境与巨噬细胞调控
免疫浸润分析显示，FBXO38表达与巨噬细胞浸润水平显著相关。研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的FBXO38可能通过激活MAPK通路、上调IRF4表达，增强巨噬细胞的免疫抑制功能14。然而，这一作用具有细胞类型依赖性：在DLBC中，FBXO38的高表达可能通过抑制TAMs的促瘤表型（如IL-10、Arg1分泌），重塑免疫微环境向抗肿瘤方向转化。这种双重调控机制提示FBXO38在不同免疫细胞中的功能需进一步验证。
二、FBXO38作为DLBC预后标志物的证据
1. 表达水平与临床预后的相关性
基于GSE10846数据集的分析显示，FBXO38在DLBC肿瘤组织中的表达显著低于癌旁组织（HPA数据库验证），且高表达FBXO38的患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）更优。Cox多因素分析表明，FBXO38是独立预后因素（HR=0.62，p<0.05），其表达水平与IPI评分、Ann Arbor分期呈负相关。类似研究显示，CD38高表达（HR=3.51）和TP53突变（5年OS=37%）同样与不良预后相关，提示FBXO38可作为补充标志物完善现有分层模型。
2. 分子分型与治疗响应的关联
在DLBC的GCB和ABC亚型中，FBXO38表达差异显著：GCB亚型中FBXO38表达更高（p=0.03），可能部分解释其更优的5年生存率（87-92% vs. ABC的44%）。此外，FBXO38低表达与NF-κB通路激活（ABC亚型特征）相关，可能提示其对伊布替尼（靶向BCR-NF-κB通路）的敏感性差异。结合多组学数据，FBXO38或可纳入基于分子亚型的精准治疗决策。
三、FBXO38的靶向治疗潜力与策略
1. 免疫治疗联合策略
FBXO38通过降解PD-1增强T细胞功能，而PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗）在复发/难治性DLBC中已显示部分疗效。临床前研究表明，FBXO38激动剂（如小分子化合物）联合PD-1阻断剂可协同提升抗肿瘤免疫应答。此外，靶向USP7抑制剂（如P5091）可通过稳定FBXO38活性增强T细胞功能，其与免疫检查点抑制剂的联用已在实体瘤中验证，值得在DLBC中探索。
2. 泛素化通路靶向治疗
FBXO38作为E3连接酶，可能通过降解致癌蛋白（如MYC、BCL2）发挥抑癌作用。研究显示，c-Cbl通过泛素化降解PD-1和Wnt/β-catenin通路蛋白抑制淋巴瘤进展1514，类似机制或适用于FBXO38。此外，FBXO38与RNF169的相互作用为靶向DNA修复缺陷型DLBC（如“双打击”淋巴瘤）提供新思路：抑制RNF169可增强放疗/化疗敏感性，而FBXO38激动剂可能通过平衡DDR通路提升疗效。
3. 针对巨噬细胞表型调控
FBXO38在巨噬细胞中的双重作用提示其可作为免疫微环境调节靶点。通过纳米载体递送FBXO38激动剂至TAMs，可能逆转其M2型极化（抑制IL-10、Arg1分泌），同时激活CD8+ T细胞。此外，FBXO38与IRF4的关联为开发表观遗传调控药物（如HDAC抑制剂）提供依据。
第四部分：概述FBXO38与实体瘤和血液瘤共同的作用机制
一、FBXO38的生物学功能与机制
PD-1泛素化调控与免疫治疗靶点
FBXO38作为SCF E3泛素连接酶复合物的成员，通过泛素-蛋白酶体系统降解PD-1蛋白，增强T细胞的抗肿瘤活性。在KIRC中，FBXO38低表达导致PD-1在肿瘤浸润T细胞中积累，抑制免疫应答，促进肿瘤进展。这一机制在DLBCL中同样适用，FBXO38可能通过拮抗去泛素酶USP7的活性，打破PD-1/USP7轴平衡，改善T细胞功能。
DNA修复与代谢调控
FBXO38与RNF169（DNA损伤修复相关E3连接酶）相互作用，通过调控DNA双链断裂修复（DSB）维持基因组稳定性。在KIRC中，RNF169功能异常可能加剧代谢异常（如Warburg效应），而FBXO38缺失可能通过糖酵解和自噬失调促进肿瘤发生。DLBCL中，FBXO38与RNF169的互作可能影响基因组不稳定性，尤其在“双打击”淋巴瘤中具有治疗潜力。
免疫微环境调节
KIRC：FBXO38低表达与免疫抑制性微环境相关，如调节性T细胞（Tregs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润增加，抑制抗肿瘤免疫。
DLBCL：FBXO38高表达可能抑制TAMs的M2型极化，减少IL-10和Arg1分泌，重塑促炎微环境。此外，FBXO38表达与B细胞、CD8+ T细胞浸润正相关，提示其对免疫细胞功能的调控作用。
二、FBXO38作为预后标志物的证据
表达水平与临床预后
KIRC：TCGA数据显示，FBXO38表达随病理分期升高而降低，低表达患者总生存率显著较差（5年生存率<10% vs. 高表达组）。HPA数据库及免疫组化证实肿瘤组织中FBXO38蛋白水平低于癌旁组织。
DLBCL：GSE10846数据集分析显示，FBXO38高表达患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）更优（HR=0.62，p<0.05），且与IPI评分、Ann Arbor分期负相关。
分子分型与治疗响应
KIRC：FBXO38联合TNM分期可提高预后模型准确性，类似ACE2、RAC2等标志物。
DLBCL：GCB亚型中FBXO38表达高于ABC亚型（p=0.03），可能部分解释GCB亚型更优的5年生存率（87-92% vs. 44%）。低FBXO38与NF-κB通路激活相关，提示对伊布替尼的敏感性差异。
三、靶向治疗潜力与策略
免疫治疗联合
FBXO38激动剂（如小分子化合物）联合PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗）可协同增强T细胞功能。临床前研究显示，USP7抑制剂（P5091）通过稳定FBXO38活性提升免疫治疗效果。在DLBCL中，FBXO38与PD-1阻断剂的联用已在复发/难治性患者中展现潜力。
泛素化通路干预
FBXO38可能通过降解致癌蛋白（如MYC、BCL2）发挥抑癌作用。类似c-Cbl通过泛素化Wnt/β-catenin通路蛋白抑制肿瘤的机制，FBXO38或可成为DLBCL中靶向“双打击”淋巴瘤的新策略。
微环境调控
纳米载体递送FBXO38激动剂至TAMs，逆转M2型极化，抑制IL-10分泌，重塑抗肿瘤免疫微环境。
总结
FBXO38在KIRC和DLBCL中均通过泛素化调控PD-1、DNA修复和免疫微环境重塑发挥关键作用，其低表达提示不良预后。作为新型免疫治疗靶点和预后标志物，FBXO38的激动剂开发及联合治疗策略为改善实体瘤和血液瘤疗效提供了新方向。
[1]A. M. Udager, R. Mehra, Morphologic, molecullar, and taxonomic evolution of renal cell carcinoma: A conceptual perspective with emphasis on updates to the 2016 World Health Organization classification. Arch. Pathol. Lab. Med. 140, 1026–1037 (2016).
[2] Rini BI, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2009;373(9669):1119–1290.
[3]Zi H, et al. Global, regional, and national burden of kidney, bladder, and prostate cancers and their attributable risk factors, 1990-2019. Mil Med Res. 2021;8(1):60.
[4]Li Z, et al. Patient-derived renal cell carcinoma organoids for personalized cancer therapy. Clin Transl Med. 2022;12(7):e970.
[5] McDermott DF, et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005;23(1):133–141.
[6]A. Georges, E. Coyaud, E. Marcon, J, et al. USP7 Regulates Cytokinesis through
FBXO38 and KIF20B. Sci. Rep, 9 (2019), p. 2724
[7]X. Meng, X. Liu, X. Guo, et al. FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells. Nature, 564 (2018), pp. 130-135 .
[8]SHIGUI TAO,KUNLIN TAO,XIAOYONG CAI. Pan-cancer analysis reveals PDK family as potential indicators related to prognosis and immune infiltration[J]. Sci Rep . 2024 Mar 7;14(1):5665.
[9]Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature 2009; 458: 719-24.
[10]Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. Genetic instabilities in human cancers. Nature 1998; 396: 643-9.
[11]Samur MK, Yan Z, Wang X, Cao Q, Munshi NC, Li C, Shah PK. canEvolve: a web portal for integrative oncogenomics. PLoS One 2013; 8: e56228
[12]Chin L, Andersen JN, Futreal PA. Cancer genomics: from discovery science to personalized medicine. Nat Med 2011; 17: 297-303
[13]WANG J, CHEN H, DENG Q, etal. High expression of RNF169 is associated with poor prognosis in pancreatic adenocarcinoma by regulating tumour immune infiltration[J]. Front Genet. 2023 Jan 5;13:1022626.
[14] C. Lyle, et al., c-Cbl targets PD-1 in immune cells for proteasomal degradation and modulates colorectal tumor growth, Sci. Rep. 9 (2019) 20257.
[15]M. Shashar, et al., c-Cbl mediates the degradation of tumorigenic nuclear β-catenin contributing to the heterogeneity in Wnt activity in colorectal tumors, Oncotarget. (2016) 71136–71150.
[16] S. Shivanna, et al., The c-Cbl ubiquitin ligase regulates nuclear β-catenin and
angiogenesis by its tyrosine phosphorylation mediated through the Wnt signaling
pathway, J. Biol. Chem. 290 (2015) 12537-12546.
J. van Loosdregt, et al., Stabilization of the transcription factor Foxp3 by the deubiquitinase USP7 increases Treg-cell-suppressive capacity, Immunity. 39 (2013) 259-271.
[17]X. Dai, et al., USP7 targeting modulates anti-tumor immune response by reprogramming tumor-associated macrophages in lung cancer, Theranostics. 10 (2020) 9332–9347.
[18] D. Frescas, M. Pagano, Deregulated proteolysis by the F-box proteins SKP2 and
beta-TrCP: tipping the scales of cancer, Nat. Rev. Cancer 8 (2008) 438–449.
[19]X. Dai, et al., USP7 targeting modulates anti-tumor immune response by reprogramming tumor-associated macrophages in lung cancer, Theranostics. 10 (2020) 9332–9347.
[20] D. Frescas, M. Pagano, Deregulated proteolysis by the F-box proteins SKP2 and
beta-TrCP: tipping the scales of cancer, Nat. Rev. Cancer 8 (2008) 438–449.
[21]Annibali O, Crescenzi A, Tomarchio V, et al. PD- 1 /PD-L1 checkpoint in hematological malignancies. Leuk Res 2018;67:45-55.
[22]Meng X, Liu X, Guo X, J et al. FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells. (2018) Nature 564:130–135
[22]Tunger A, Kiessler M, Wehner R, et al. Immune Monitoring of Cancer Patients Prior to and During CTLA-4 or PD- 1/PD-L1 Inhibitor Treatment. Biomedicines 2018;6(1):26-40.
[23] Boutros C, Tarhini A, Routier E, et al. Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD- 1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol 2016;13(8):473-486.
[24] Wang Jun,Sanmamed Miguel F,Datar Ila, et al.Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3.CELL 2019;176 (1-2):334-347.e12.
[25] DeBerardinis Ralph J.Tumor Microenvironment, Metabolism,and Immunotherapy.New England Journal of Medicine 2020;382 (9):869-871.
[26] Linsley, P.S. et al. (1991) CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. J. Exp. Med. 174,561
[27]Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med. 2018;24:679-90.
[28] A. A. Alizadeh, M. B. Eisen, R. E. Davis et al., “Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling,” Nature, vol. 403, no. 6769, pp. 503–511, 2000.
[29] G. Lenz, G. Wright, S. S. Dave et al. “Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas,” New England Journal of Medicine, vol. 359, no. 22, pp. 2313–2323, 2008.
[30] W. W. L. Choi, D. D. Weisenburger, T. C. Greiner et al., “A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy,”Clinical Cancer Research, vol. 15, no. 17, pp. 5494–5502,2009.
[31] L. H. Sehn and R. D. Gascoyne,“Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome
in the context of clinical and biologic heterogeneity,” Blood, vol. 125, no. 1, pp. 22–32,2015.
[32] A. Georges, E. Coyaud, E. Marcon, J, et al. USP7 Regulates Cytokinesis through FBXO38 and KIF20B. Sci. Rep., 9 (2019), p. 2724
[33] X. Meng, X. Liu, X. Guo, et al. FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells. Nature, 564 (2018), pp. 130-135
[34]Lenz G, Wright G, Dave SS, et al. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med. 2008;359(22):2313-2323.
[35]He MY, Kridel R. Treatment resistance in diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia 35(8), 2151-2165 (2021).
[36]Morton LM, Wang SS, Devesa SS, Hartge P, Weisenburger DD, Linet MS. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood 107(1), 265–276 (2006).
[37]Sun P, Chen C, Xia Y et al. Mutation profiling of malignant lymphoma by next-generation sequencing of circulating cell-free DNA. J.Cancer 10(2), 323-331 (2019).
[38] WANG J, CHEN H, DENG Q, etal. High expression of RNF169 is associated with poor prognosis in pancreatic adenocarcinoma by regulating tumour immune infiltration[J]. Front Genet. 2023 Jan 5;13:1022626.
[39] Hershko A, Ciechanover A. The ubiquitin system. Annu Rev Biochem. 1998;67:425–79.
[40] Aggarwal BB, Gupta SC, Kim JH. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey. Blood. 2012;119:651–65.
[41] Grzywa TM, Sosnowska A, Matryba P, Rydzynska Z, Jasinski M, Nowis D, et al.
Myeloid cell-derived arginase in cancer immune response. Front Immunol.
2020;11:938.
[42]Oft M. IL-10: master switch from tumor-promoting inflammation to antitumor
immunity. Cancer Immunol Res. 2014;2:194–9.
[43] Decoding cancer metastasis. Nat Cell Biol. 2018; 20: 859.
[44]Massagué J, Obenauf AC. Metastatic colonization by circulating tumour cells. Nature. 2016;529:298-306
[45] Xu J, Zhou W, Yang F, et al. The β-TrCP-FBXW2-SKP2 axis regulates lung cancer
cell growth with FBXW2 acting as a tumour suppressor. Nat Commun. 2017;8:14002
[46] Yang F, Xu J, Li H, et al. FBXW2 suppresses migration and invasion of lung cancer cells via promoting β-catenin ubiquitylation and degradation. Nat Commun. 2019;10:1382
[47] Nakayama, K.I.; Nakayama, K. Ubiquitin ligases: Cell-cycle control and cancer. Nat. Rev. Cancer 2006, 6, 369-381.
[48] Kouranti, I.; Peyroche, A. Protein degradation in DNA damage response. Semin. Cell Dev. Biol. 2012, 23, 538-545.
[49] Scott, A. M., Allison, J. P. & Wolchok, J. D. Monoclonal antibodies in cancer therapy. Cancer Immun. 12, 14 (2012).
[50]Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer 12, 252–264 (2012).
[51] Chen, L. & Flies, D. B. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat. Rev. Immunol. 13, 227–242 (2013).
[52] Sharma, P. & Allison, J. P. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell 161, 205–214 (2015).
[53]Brunet,J.F.et al. A new member of the immunoglobulin superfamily-CTLA-4. Nature 328, 267-270 (1987).
[54] Brahmer, J. R. et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N. Engl. J. Med. 366, 2455–2465 (2012).
[55] Darvin, P., Toor, S. M., Sasidharan Nair, V. & Elkord, E. Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers. Exp. Mol. Med. 50, 165 (2018).
[56] Balkwill, F. R., Capasso, M. & Hagemann, T. The tumor microenvironment at a glance. J. Cell Sci. 125, 5591–5596 (2012).
[57]Wang, J., Sanmamed, M.F., Datar, I.,, et al. (2019). Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell 176, 334–347.e12.
[58]Lederle, W., Depner, S., Schnur, S., et a;. (2011). IL-6 promotes malignant growth
of skin SCCs by regulating a network of autocrine and paracrine cytokines. Int. J. Cancer 128, 2803–2814.
