抑郁症是临床常见的精神疾病，其发病率高、复发率高、致残率高，已成为一个严重的社会和公共卫生问题。据WHO统计[1]，全球约有3.22亿人遭受抑郁的折磨，并预测2030年重度抑郁症将成为第一大负担疾病。《2023年度中国精神心理健康》显示，我国抑郁症患者达9500万人，18岁以下未成年群体占总人数的30.28%。山东省抑郁症患病率为10.3%，位于全国第六，严重程度引人深思，高效合理的治疗方案迫在眉睫。目前抑郁症的治疗主要是采取由低到高强度的阶梯式策略，常用药物为新型各类抗抑郁药物，包括但不限于选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（5-hydroxytryptamine, 5-HT）（Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）、选择性NA、5-HT重吸收抑制剂（Selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs）、去甲肾上腺素能等[2]。
抑郁症的发病机制复杂，一度成为临床用药无效但又找不到原因的痛点。研究表明，约三分之二的抑郁症患者对标准的抗抑郁治疗有反应，三分之一的患者出现抗抑郁药物耐药。免疫系统失调是导致耐治性抑郁症的重要因素之一，免疫系统在抑郁症发病机制中的作用不可估量，针对性引入免疫系统原件的生物疗法对耐治性抑郁症具有重要的前景意义[3-5]。
TLR/JAK-STAT信号通与抑郁症。
Janus 激酶-信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号途径参与多种细胞的免疫应答过程，也是细胞因子和生长因子诱导特定基因表达的细胞内蛋白系统。在人类基因中，JAK有4个家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2酪氨酸激酶2；7个STAT蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（STAT5A、STAT5B）、STAT6，不同的组织或免疫过程激活不同的JAK-STAT信号途径。在Malgorzata等[5]人对290名受试者（190名抑郁患者，100名健康对照）的研究表明，与健康对照组比较，抑郁症患者JAK3基因表达增加，STAT1基因表达减少。在Chen等对慢性不可预测轻度应激（Chronic unpredictable mild stress, CUMS）诱导的抑郁小鼠模型中检测到JAK2、STAT3、IL-1β表达量显著高于对照组小鼠[6]。尽管JAK-STAT在抑郁症患者或小鼠模型中的表达尚存争议，但近期的一项蛋白质-蛋白质相互作用的网络分析表明，JAK-STAT信号通路的激活是严重抑郁症免疫障碍的重要途径[7]。
炎症因子是JAK-STAT信号通路的激活剂[8]，炎症反应是抗抑郁耐药的另一个重要因素[9]，研究发现治疗前出现炎症的抑郁患者对抗抑郁药的反应性降低。炎症介质浓度升高与重度抑郁相关，两者间具有双向调节作用，即炎症通过调节神经发生、多巴胺能、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴影响重度抑郁症（Major depressive disorder, MDD）的发作、严重程度和症状，MDD通过交感神经系统和HPA轴影响细胞免疫功能，从而改变中枢和外周炎症介质的水平。MDD患者具有不平衡的TLR介导的炎症反应，外周与中枢神经系统中TLR4 mRNA和蛋白水平的增加。TLR是控制炎症细胞募集和炎症反应启动的关键膜受体，在 TLR家族成员中，TLR4 信号通路参与先天免疫反应和适应性免疫反应的调节，并与抑郁症的免疫炎症过程密切相关，是CUMS抑郁小鼠海马炎症的主要参与者。TLR4通过胞内白细胞介素１β（Interlenkin 1β, IL-1β）同源结构域激活,形成MyD88-TLR4复合体，MyD88的死亡结构域与IRAK的死亡结构域结合引起IRAK1和IRAK4的自磷酸化后离开MyD88-TLR4复合体激活TRAF6，TRAF6激活TAK1并促使下游分子IκB 降解，释放NF-κB进入细胞核，从而启动炎症反应免疫相关基因转录，表达与分泌IL-6、TNF-α、IFN-γ炎症因子及无活性的pro-IL-1β，完成炎症反应信号的传递[10]（图1）。同时炎症因子会激活JAK-STAT信号通路进而激发一系列的级联反应，加重抑郁患者的免疫障碍（图1）。TLR/JAK-STAT信号途径在抑郁症的发病机制中发挥关键作用，靶向此信号途径用药可能有助于抑郁患者的康复。
图1 TLR/JAK2-STAT3信号通路导致抑郁的可能的分子机制
Apelin/APJ系统与抑郁症
Apelin受体（Apelin receptor, APJ）编码380个氨基酸，位于人类11q12染色体，是G蛋白偶受体（G protein coupled receptors, GPCRs）A家族成员之一，广泛分布于人体的全身各处，参与免疫、心血管、肿瘤、体液代谢等多种生理功能[11]。Apelin由APLN基因编码，含有77个氨基酸的前原蛋白preproapelin，在ACE2的作用下剪切成成熟的apelin-13、apelin-17、apelin-36、Glu-apelin-13等多肽。Apelin受体的mRNA在下丘脑室旁核（PVN）、杏仁核、齿状回、垂体前叶表达，表明apelin/APJ系统参与调节情绪行为。Apelin/APJ
系统参与压力应答的形式包括[12]：（一）中枢施加（central administration），Glu-apelin-13会导致PVN中神经元活力的指示者c-fos的表达。（二）急性和慢性压力会导致APJ mRNA水平升高。（三）APJ调控HPA轴对一些急性压力的应答，包括LPS挑战（免疫紧张性刺激）、强制游泳（心理紧张性刺激）等。慢性压力是抑郁症重要的诱发因素，这提示 Apelin/APJ系统可能存在抗抑郁作用，但作用机制尚不清楚。Apelin/APJ系统在2012年被首次证明与小鼠抑郁样行为密切相关，2016年提出血清中apelin-13的浓度与帕金森患者发生抑郁症与焦虑症呈正相关[13-14]。在过去二十几年的研究中表明apelin-13/APJ系统主要通过改善下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic–pituitary–adrenal axis ,HPA）、上调脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等改善大/小鼠抑郁样行为、改善小鼠认知障碍以及逆转慢性社交失败等。至2022年，胡等研究团队表明[15]Apelin-13可能通过激活AMPK/PGC1α/FNDC5/BDNF信号途径抑制神经元的凋亡进而发挥抗抑郁的作用。这对于ApelinAPJ系统在抑郁症中的理解是远远不够的。
现有的研究仅聚焦于Apelin-13单一个内源性配体上，而Apelin受体含有Glu-apelin-13、apelin-17、apelin-36等多个内源性配体，这些内源性配体是否同样具有抗抑郁作用或者在抑郁患者体内是否存在多种内源性配体联合发挥抗抑郁作用尚不清楚。（2）目前的研究仅表明Apelin-13可能通过HPA周、BDNF等途径改善大/小鼠抑郁样行为，是否还存在其他可能的作用机制目前尚未报道。（3）现已证实Apelin/APJ系统参与多种免疫应答且在AD、PD等疾病中通过抑制神经炎症发挥神经保护作用，在抑郁症中是否也会通过减轻免疫炎症缓解抑郁症状尚待诠释。因此提出假设Apelin不同内源性配体（Apelin-13/17/36、Glu-apelin-13）作用于受体后介导β-arrestin调节TLR4/JAK2 -STAT3信号途径改善小鼠抑郁样行为（图2），希望能够为理解Apelin/APJ系统在抗抑郁中的作用机制拓宽思路，为临床联合用药提供线索。
图2 Apelin/APJ系统改善小鼠抑郁样行为分子机制的假设
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