1. 抑郁症概述
抑郁症是一种严重的情感性精神疾病，其发病机制复杂，涉及神经生物学、内分泌学、遗传学以及环境因素的多重交互作用。抑郁症的核心特征包括情绪低落、思维迟缓、意志减退，并伴随自杀倾向、高发病率和高复发率[1]。尽管近年来在抑郁症的研究领域取得了显著进展，但其病理机制仍未完全阐明。由于抑郁症[2]发病机制复杂，近年来有一些被广泛认同的假说。其中“抑郁症海马神经元再生障碍”[3]假说的提出是近年来抑郁症病因学研究最具突破性的进展之一，该假说认为抑郁症的发生与神经可塑性失调密切相关。研究发现，抑郁症患者的海马体积显著缩小，这与神经元萎缩、突触减少以及神经再生障碍密切相关。而慢性应激[4]可以抑制海马神经元的再生，导致神经可塑性降低，从而引发抑郁症状。
与此学说相似的是Duma S提出的“神经营养学说”，该学说认为，包括脑源性营养因子（BDNF）在内的神经营养因子可能直接影响着抑郁症的发生和抗抑郁药物效应的发挥。BDNF作为抑郁症研究中最受关注的神经营养因子[5]其在抑郁症患者血浆和海马中的水平显著降低，而抗抑郁治疗可以上调BDNF表达。BDNF通过激活TrkB受体[5]，促进神经元存活和突触可塑性，从而改善抑郁症状。抗抑郁药物（如SSRIs）通过上调BDNF表达，促进突触再生和神经元可塑性，发挥治疗作用[6]，并且慢性不可预见性应激也可以使幼鼠和成年鼠海马BDNF蛋白水平和mRNA水平下降。可见BDNF在抑郁症中发挥极其重要的作用。
2. Apelin/APJ系统
Apelin/APJ系统在情绪调节、应激反应以及抑郁症的发病机制中扮演重要角色[7]。Apelin是一种内源性肽类物质，其受体APJ[7]属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，主要通过与Gαi/o和Gαq/11蛋白偶联，激活下游信号通路，包括PI3K/Akt和ERK1/2通路，进而促进神经元存活和突触可塑性。Apelin在中枢神经系统中的表达主要集中在海马、下丘脑和皮层等与情绪和认知相关的脑区。下丘脑-垂体-肾上腺轴[8]（HPA轴）是调节应激反应的重要神经内分泌系统。抑郁症患者的HPA轴功能异常，表现为皮质醇水平升高和负反馈调节失调。研究表明，慢性应激可以导致HPA轴过度激活，释放过量的皮质醇,而高水平的皮质醇对海马神经元具有毒性作用，抑制神经元再生并导致神经元萎缩。Apelin-13可以通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的功能，抑制皮质醇的过度释放，从而减轻慢性应激对海马神经元的毒性作用。此外，皮质醇还可以抑制BDNF的表达，进一步加剧神经可塑性的降低。此外，Apelin-13[9]还能通过激活PI3K/Akt和ERK1/2信号通路上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，促进神经元再生和突触可塑性，改善抑郁样行为。动物实验进一步证实，Apelin-13能够显著减少慢性应激诱导的抑郁样行为，如强迫游泳测试和悬尾测试中的不动时间。
图1. Apelin/APJ系统激活下游信号通路对抑郁症的作用（引自Li, A.，2023）
3. Ghrelin和GHSR1a系统
Ghrelin是由Kojima等在大鼠胃中首次发现，是一种28个氨基酸的肽，主要激活促生长激素释放受体（GHSR1a），其受体GHSR1a同样属于GPCR家族，在中枢神经系统中广泛表达[10]。Ghrelin在中枢神经系统中的表达集中在下丘脑、海马和边缘系统，这些区域与情绪调节和应激反应密切相关。GHSR1a 主要与 Gαq 偶联[11]，激活PKC、IP3及 Ca2+等信号通路。CREB-BDNF信号通路与抑郁症密切相关，抑郁症病人的海马和前额叶皮质内，BDNF和cAMP应答元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB） 的表达显著降低。抗抑郁药物（如三环地昔帕明、SSRI 依他普仑、NMDA 拮抗剂氯胺酮等）能阻止脂筏（lipid raft）对Gas的束缚，促进Gas与腺苷酸环化酶（AC）的偶联， 进而增强下游CREB的磷酸化，反过来，CREB又可诱导BDNF 的表达 [12]，促进神经元的再生，达到抗抑郁效果。Ghrelin可增强CREB的表达，提高学习和神经可塑性。同时，进一步研究发现，Ghrelin能上调BDNF发挥抗抑郁效应，但是否通过CREB激活BDNF还不得而知。此外，Ghrelin[13]还能通过激活PI3K/Akt和ERK1/2信号通路上调BDNF表达，促进神经元再生和突触可塑性。研究表明，Ghrelin能够显著改善慢性应激诱导的抑郁样行为，其抗抑郁作用可能与CREB-BDNF信号通路的激活有关。
图2. Ghrelin/GHSR1a系统调控的下游信号通路（引自Pan, X.，2024）
4. APJ-GHSR1a异源二聚体
Apelin/APJ系统和Ghrelin/GHSR1a系统在信号通路和生物学功能上存在诸多交叉,二者广泛分布与大脑组织如前额叶皮质、海马及边缘系统，而这些部位与应激、抑郁密切相关。Apelin/APJ系统和Ghrelin/GHSR1a系统可能通过形成异源二聚体，在信号转导和生物学功能上产生协同效应,这种协同交互作用可能在抑郁症的发病机制和治疗中发挥重要作用。且两者均能通过激活PI3K/Akt和ERK1/2信号通路促进神经元存活和突触可塑性，并通过CREB的磷酸化上调BDNF表达。此外，这两个系统可能通过形成异源二聚体，在信号转导和生物学功能上产生协同效应。例如，Apelin和Ghrelin [14]均能通过调节HPA轴的功能抑制皮质醇的过度释放，从而减轻慢性应激对神经元的损伤。同时，两者均能通过上调BDNF表达促进神经元再生和突触可塑性，改善抑郁样行为。这种交互作用可能在抑郁症的发病机制和治疗中发挥重要作用。基于上述讨论和前期研究结果，本项目拟进一步探讨APJ和GHSR1a的相互作用，并研究APJ-GHSR1a异源二聚体的信号转导途径，及其抗抑郁分子机制，为抑郁症的治疗和药物研发提供新的思路和实验依据。
1. Blazer, D.G., Depression in late life: review and commentary. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2003. 58(3): p. 249-65.
2. Rakel, R.E., Depression. Prim Care, 1999. 26(2): p. 211-24.
3. Xiao, W., et al., The microbiota-gut-brain axis participates in chronic cerebral hypoperfusion by disrupting the metabolism of short-chain fatty acids. Microbiome, 2022. 10(1): p. 62.
4. Antoniuk, S., et al., Chronic unpredictable mild stress for modeling depression in rodents: Meta-analysis of model reliability. Neurosci Biobehav Rev, 2019. 99: p. 101-116.
5. Björkholm, C. and L.M. Monteggia, BDNF - a key transducer of antidepressant effects. Neuropharmacology, 2016. 102: p. 72-9.
6. Parkhurst, C.N., et al., Microglia promote learning-dependent synapse formation through brain-derived neurotrophic factor. Cell, 2013. 155(7): p. 1596-609.
7. Li, A., et al., Apelin/APJ system: an emerging therapeutic target for neurological diseases. Mol Biol Rep, 2023. 50(2): p. 1639-1653.
8. Joseph, D.N. and S. Whirledge, Stress and the HPA Axis: Balancing Homeostasis and Fertility. Int J Mol Sci, 2017. 18(10).
9. Zhang, Y., et al., Neuroprotective Roles of Apelin-13 in Neurological Diseases. Neurochem Res, 2023. 48(6): p. 1648-1662.
10. Pan, X., et al., Ghrelin/GHSR System in Depressive Disorder: Pathologic Roles and Therapeutic Implications. Curr Issues Mol Biol, 2024. 46(7): p. 7324-7338.
11. Rouault, A.A.J., et al., The GPCR accessory protein MRAP2 regulates both biased signaling and constitutive activity of the ghrelin receptor GHSR1a. Sci Signal, 2020. 13(613).
12. Yao, W., et al., Microglial ERK-NRBP1-CREB-BDNF signaling in sustained antidepressant actions of (R)-ketamine. Mol Psychiatry, 2022. 27(3): p. 1618-1629.
13. Yanagi, S., et al., The Homeostatic Force of Ghrelin. Cell Metab, 2018. 27(4): p. 786-804.
14. Namazi, G., et al., Association of the serum apelin, but not ghrelin, with the presence and severity of coronary artery disease. Indian Heart J, 2021. 73(2): p. 214-217.
