自身免疫性疾病因不能区分自我和非自我通常被称为耐受性的破坏[1]。系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，主要影响育龄期的年轻女性，在非裔美国人或亚裔女性中更为常见。狼疮的发展是一个由遗传、激素和环境因素组成的网络，导致免疫系统失调[2]。患者自身抗体与自身抗原形成免疫复合物并沉积在器官中并通过诱导炎症造成组织损伤。淋巴细胞异常、凋亡失调、凋亡偶联清除缺陷以及各种遗传和表观遗传因素被认为有助于SLE的发生和发展[3]。SLE病因及发病机制尚未完全明确，研究发现SLE发病与遗传、免疫、内分泌及感染等因素引起的免疫系统异常有关[4]。
近年来研究发现，巨噬细胞在SLE发病机制中扮演重要角色。巨噬细胞作为机体免疫的重要参与者，在炎症反应和宿主防御中发挥重要作用。巨噬细胞可塑性极强，当外界刺激不同时，巨噬细胞将向M1和M2两种不同方向极化。M1型巨噬细胞能够介导抗原提呈和吞噬作用，并分泌不同的促炎因子、趋化因子等各种介质，促进T/B淋巴细胞介导的免疫应答，打破免疫耐受，进而参与调控各种疾病的发生发展[5]。多项证据表明，M1型巨噬细胞在SLE发病过程中发挥重要作用，将狼疮模型鼠体内的巨噬细胞清除可显著缓解其病情。在患有SLE的动物和人中均发现巨噬细胞对凋亡细胞的清除缺陷，巨噬细胞对凋亡细胞的处理缺陷在系统性红斑狼疮（SLE）的发生发展中起着关键作用[6]。
Toll样受体（TLR）是位于细胞膜或细胞内内涵体膜上的代表性病原体识别受体，可识别称为病原体相关分子模式（PAMP）的微生物来源的保守分子模式[7]。TLRs主要表达于免疫细胞的细胞膜上，包括巨噬细胞和树突状细胞。PAMP与TLR结合并激活先天免疫细胞中的信号通路，导致促炎细胞因子的产生，进而参与SLE的发病[8]。在SLE患者中，细胞对自身抗原耐受性的丧失是由Toll样受体（TLRs）以细胞内在的方式控制的[9]。已证实，TLRs的异常激活将导致M1型巨噬细胞的极化并参与SLE的发生发展。可见，调控TLRs介导的M1型巨噬细胞极化有望成为SLE治疗新策略。
生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食方案，细胞能量代谢从碳水化合物转换为脂肪酸和氨基酸氧化，刺激脂肪酸和生酮氨基酸的分解，这是一个导致产生酮体的过程，酮体可进一步代谢以产生能量。三种酮体为丙酮、乙酰乙酸酯和β-羟基丁酸酯（BHB）[10,11]。酮体β-羟基丁酸酯（BHB）在哺乳动物的肝脏中产生，在营养缺乏和坚持低碳水化合物饮食期间，例如饥饿期间、间歇性禁食或生酮饮食，随着肝糖原储备的使用，BHB的循环浓度升高可增加至6-8 mM。BHB作为脑、心脏和骨骼肌的替代能源，可以被代谢氧化以产生ATP[12,13]。这些营养状态与免疫细胞功能改变相关，但酮体是否可作为免疫效应物尚不清楚[13]。近年来，越来越多的研究发现BHB参与免疫相关疾病的发病，BHB通过促进M2型巨噬细胞极化的能力来减轻炎症[14]。然而，迄今仍不清楚生酮饮食能否通过调控TLRs信号通路介导的M1型巨噬细胞极化参与SLE的发病。
本课题拟重点研究生酮饮食对SLE发病及M1型巨噬细胞极化的调控作用及其分子机制。拟开展如下研究：①利用狼疮小鼠模型明确生酮饮食对SLE发病的影响；②在动物水平和细胞水平研究BHB对TLR通路介导的M1型巨噬细胞极化的调控作用；③在细胞水平探索BHB调控TLR通路介导的M1型巨噬细胞极化的分子机制。本研究将为人们理解和探索SLE的病因和治疗策略提供新思路。
参考文献：
[1] Wang, L., F.S. Wang, and M.E. Gershwin, Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med, 2015. 278(4): p. 369-95.
[2] Zimlichman, E., et al., Good prognosis for hospitalized SLE patients with non-related disease. Autoimmunity Reviews, 2014. 13(11): p. 1090-1093.
[3] Wu, H., et al., The key culprit in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus: Aberrant DNA methylation. Autoimmunity Reviews, 2016. 15(7): p. 684-689.
[4] Pan, L., et al., Immunological pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus. World J Pediatr, 2020. 16(1): p. 19-30.
[5] Mantovani, A., A. Sica, and M. Locati, Macrophage polarization comes of age. Immunity, 2005. 23(4): p. 344-6.
[6] Tas, S.W., et al., Macrophages from patients with SLE and rheumatoid arthritis have defective adhesion in vitro, while only SLE macrophages have impaired uptake of apoptotic cells. Ann Rheum Dis, 2006. 65(2): p. 216-21.
[7] Lee, S.N., et al., Chemical Strategies to Enhance the Therapeutic Efficacy of Toll-like Receptor Agonist Based Cancer Immunotherapy. Acc Chem Res, 2020. 53(10): p. 2081-2093.
[8] Mills, K.H., TLR-dependent T cell activation in autoimmunity. Nat Rev Immunol, 2011. 11(12): p. 807-22.
[9] Fillatreau, S., B. Manfroi, and T. Dorner, Toll-like receptor signalling in B cells during systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol, 2021. 17(2): p. 98-108.
[10] Shippy, D.C., et al., beta-Hydroxybutyrate inhibits inflammasome activation to attenuate Alzheimer's disease pathology. J Neuroinflammation, 2020. 17(1): p. 280.
[11] Qiao, Y.N., et al., Ketogenic diet-produced beta-hydroxybutyric acid accumulates brain GABA and increases GABA/glutamate ratio to inhibit epilepsy. Cell Discov, 2024. 10(1): p. 17.
[12] Moya-Garzon, M.D., et al., A beta-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites. Cell, 2025. 188(1): p. 175-186 e20.
[13] Youm, Y.H., et al., The ketone metabolite beta-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med, 2015. 21(3): p. 263-9.
[14] Huang, C., et al., Ketone body beta-hydroxybutyrate ameliorates colitis by promoting M2 macrophage polarization through the STAT6-dependent signaling pathway. BMC Med, 2022. 20(1): p. 148.
