孕期高脂饮食对子代血管功能的影响近年来引起了社会和医学界的广泛关注。随着生活水平的提高和饮食结构的西化，孕妇高脂饮食现象日益普遍，其对子代心血管健康的长期影响逐渐受到重视。研究发现，孕期高脂饮食不仅直接影响胎儿发育，还可能通过炎症反应、表观遗传调控以及代谢异常等多重机制，导致子代血管功能障碍、血管重塑和高血压等心血管疾病风险升高。
1.血管炎症及内皮-间充质转化
朱沅等人发现，小鼠在孕期高脂饮食后，其子代主动脉中出现促炎因子水平升高、免疫细胞浸润现象明显，同时伴有eNOS/NO信号通路受抑，导致内皮功能受损。研究还指出，孕期高脂饮食会下调TGF-β/Smad信号通路，进而驱动内皮细胞向间充质细胞转化，促进胶原及纤维连接蛋白的沉积，协同加重动脉粥样硬化斑块形成[1]。何慧等人进一步证实，母亲在孕期摄入高脂饮食通过抑制TGF-β/Smad信号，下调子代主动脉内皮标志物，同时上调间质标志物，直接诱导内皮-间充质转化。该研究还指出，血管保护因子KLF2表达降低以及炎症因子IL-1β、TNF的增强可能进一步损害内皮功能，虽然内皮通透性增加与紧密连接破坏之间的关系仍需后续验证[2]。
2.表观遗传调控与血管收缩机制
郑秋彤等人采用围产期高脂饮食模型，发现孕期饮食改变了发育早期肠系膜动脉中关键基因的DNA甲基化状态，并通过上调血管平滑肌细胞中AT1R和PKCβ的表达，异常激活了AT1R-PKCβ-LTCC轴，从而导致子代血管张力异常增强和血压升高，表明表观遗传调控在胎源性高血压发生中起关键作用[3]。Tain YL等人的研究则指出，母体高脂饮食使后代高血压的发生与大鼠后代脂肪组织中瘦素启动子低甲基化及瘦素表达增加密切相关，进而可能激活交感神经兴奋，通过下丘脑瘦素信号传导激活交感神经元上特定受体，最终导致心脏和肾脏交感神经持续激活、血压升高[4]。
3.代谢异常、肥胖及血管重塑
Wei M等人通过研究发现，断奶前母鼠的高脂饮食以及断奶后子代继续摄入高脂饮食，均可通过上调下丘脑促食欲基因的表达，导致子代出现肥胖和胰岛素抵抗。研究表明，孕前、孕期和哺乳期全程高脂饮食对子代糖脂代谢的影响最为显著，即便孕期哺乳期饮食调整也难以完全逆转不良效应，提示早期营养环境对后代代谢健康具有持久影响[5]。此外，Andy W C Man等人利用脂肪细胞特异性敲除NOS3的小鼠模型，发现在高脂饮食条件下，脂肪NOS3缺失会导致血压升高、内皮及周围血管脂肪组织功能障碍，以及乙酰胆碱诱导的血管舒张减弱，同时伴随血管重塑、主动脉周围脂肪组织炎症与缺氧加剧，并上调脂肪因子chemerin表达。这项研究强调，内皮功能障碍可能早于高血压出现，而血管重塑则是推动血压升高的决定性因素，为肥胖相关高血压的病理机制及治疗策略提供了新证据[6]。
4. 炎症记忆及其在动脉粥样硬化中的作用
Li K等人通过对母体摄入西式饮食（WD）模型的研究，发现孕期和哺乳期高脂饮食会使后代对动脉粥样硬化产生长期易感性，并提出了非消炎记忆的概念。其研究利用LCA部分结扎和WD诱导两种模型，证明无论短期还是长期WD暴露，后代均表现出斑块沉积加重的表型。通过对MAECs的生物信息学分析，强调了内皮细胞炎症记忆的存在，并指出转录因子AP-1在调控这些记忆域中发挥了关键作用。同时，研究还发现，通过使用AP-1抑制剂T-5224可减轻后代动脉粥样硬化的进展，并提示以27-羟基胆固醇为靶点的代谢组学和ELISA分析显示，其在炎症记忆建立中具有重要意义，为通过干预炎症记忆来预防和逆转母体WD对后代有害影响提供了新的思路[7]。
国内外研究表明孕期高脂饮食对子代血管功能影响是一个多机制、多层次的复杂过程。各项研究从炎症反应、内皮-间充质转化、表观遗传调控、血管收缩机制、代谢异常及血管重塑等方面对这一问题进行了系统探讨。上述文献显示，高脂饮食不仅通过直接诱导血管内皮细胞的促炎和表型转变导致血管损伤，还可能通过改变DNA甲基化等表观遗传机制影响血管平滑肌细胞的功能，进而引发血压异常。同时，母体饮食对后代代谢状态的长期影响也进一步加剧了血管病变的风险。上述发现在一定程度上揭示了当前社会饮食结构变化背景下，孕期高脂饮食对后代心血管健康潜在的危害，并为制定预防措施和干预策略提供了理论依据。
尽管国内外关于孕期营养与子代心血管健康的研究已取得一定进展，但针对孕期高脂饮食（HF）诱发子代血管功能异常的机制探索仍存在显著空白。本研究通过整合多组学技术与功能验证实验，在以下方面凸显其独特性和创新性：
① 高脂饮食作为全球普遍存在的公共卫生问题，其孕期暴露对子代血管功能的长期危害尚未被系统阐明。流行病学数据显示，高脂摄入与妊娠期高血压及子代心血管疾病风险显著相关，但其分子机制缺乏直接证据。本研究建立孕期高脂饮食动物模型，为临床制定孕期脂类摄入指南及子代心血管疾病预防策略提供了理论依据。
② 本团队的现有研究成果提示PI3K-Akt通路参与血管平滑肌收缩调控，研究发现，HF子代血管中PI3K-Akt通路显著激活，且钙信号相关基因表达上调，表明PI3K-Akt可通过调控钙离子内流或储存失衡，导致血管收缩敏感性增强。这一发现，为靶向干预提供了新方向。
③ 既往研究多关注母体代谢产物对子代的影响，而尼古丁尿酸（NA）的作用未见报道。本团队前期在高脂饮食模型中首次发现尼古丁尿酸NA的跨胎盘传递特性：HF母体血浆尼古丁尿酸NA水平较对照组升高，且血管收缩功能异常与尼古丁尿酸NA水平呈正相关。这一发现将NA确立为连接母体高脂暴露与子代血管异常的新型介质，具有重要科学价值。
④ 表观遗传机制被认为是孕期不良环境影响子代健康的重要途径，但高脂饮食如何通过特定代谢物驱动染色质重构仍不明确。本研究已发现，HF子代血管ATAC-Seq数据显示染色质开放区域富集于氧化应激和炎症相关调控元件。这表明NA可能通过重塑染色质可及性，激活促收缩基因表达，最终导致血管功能异常,该机制是本研究的重要理论突破。
⑤ 综上论述，本项目提出以下实验假说：孕期高脂饮食（HF）通过母胎间传递的尼古丁尿酸（NA）介导子代血管功能异常，其机制涉及PI3K-Akt信号通路驱动的钙稳态失衡及组蛋白表观遗传重编程。
参考文献：
[1]朱沅.小鼠孕期高脂饮食促进成年子代血管炎症与主动脉内皮-间质转化[D].贵州医科大学,2024.DOI:10.27045/d.cnki.ggyyc.2024.000057.
[2]何慧,朱沅,董豆豆,等.母亲孕期高脂饮食促进子代主动脉血管内皮间充质转变[J].中国动脉硬化杂志,2024,32(11):939-946.DOI:10.20039/j.cnki.1007-3949.2024.11.003.
[3]郑秋彤.围产期高脂饮食对血管紧张素Ⅱ介导子代血管收缩机制的研究[D].苏州大学,2023.DOI:10.27351/d.cnki.gszhu.2023.003758.
[4]Tain YL, Hsu CN. Maternal High-Fat Diet and Offspring Hypertension. Int J Mol Sci. 2022 Jul 25;23(15):8179. doi: 10.3390/ijms23158179. PMID: 35897755; PMCID: PMC9332200.
[5]Wei M, Zhan D, Li ZX, Wang HY, Xing Y, Luo XP. Effect of high-fat diet for rats at different stages on glucose and lipid metabolism in offspring and related mechanisms. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2021 Nov 15;23(11):1174-1183. English, Chinese. doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2107121. PMID: 34753551; PMCID: PMC8580035.
[6]Man AWC, Zhou Y, Reifenberg G, Camp A, Münzel T, Daiber A, Xia N, Li H. Deletion of adipocyte NOS3 potentiates high-fat diet-induced hypertension and vascular remodelling via chemerin. Cardiovasc Res. 2023 Dec 30;119(17):2755-2769. doi: 10.1093/cvr/cvad164. PMID: 37897505; PMCID: PMC10757584.
[7]Li K, Qian W, Zhang F, Zhang W, Lv H, Quan M, Sun W, Liu R, Cao X, Xian Z, Bao S, Jiang H, Du J, Zhang M, Chen Y, Zhang J, Han C, Ai D. Maternal high-fat diet exacerbates atherosclerosis development in offspring through epigenetic memory. Nat Cardiovasc Res. 2025 Mar 14. doi: 10.1038/s44161-025-00622-4. Epub ahead of print. PMID: 40087523.
