1.机制解析：揭示S1PR2通过调控PI3K/Rac1信号通路在癫痫发生发展中的关键作用。

2.治疗靶点探索：验证S1PR2作为新型抗癫痫靶点的可行性，为开发靶向药物提供理论支持

3.转化应用：结合临床样本与动物模型，推动基础研究向临床治疗的转化

S1PR2，作为S1P五个受体亚型中的一员，属于 G 蛋白偶联受体[5]，分布于神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞或少突胶质细胞中[6]，近年来的研究表明，S1PR2依靠其抑制自噬、调节线粒体功能、抑制突出可塑性等作用，在多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、脑卒中、癫痫等神经系统疾病中都能见到它的身影[7-12]。因此，我们认为 S1P信号通路可能是治疗神经系统疾病可靠的靶点。在癫痫研究领域中，Cecilia Skoug等人在小鼠模型中发现，S1PR2在突触前尤为丰富[13]。MacLennan等人发现，S1PR2对于斑马鱼的神经元发育以及兴奋性维持至关重要，随后他们构建了S1PR2缺陷型小鼠，观察发现这些小鼠在出生后 3 - 7 周内会出现自发性、散在性癫痫发作[14]。然而，在Ishii和Kono的两项研究中，并未发现S1PR2缺陷型小鼠出现上述癫痫发作情况[15]，因此S1PR2在癫痫中的具体作用还需进一步研究。

值得注意的是，Rac1在癫痫发生中的核心作用与其对神经元突触可塑性的调控密切相关。2019年《Neuron》的研究证实，Rac1通过促进树突棘的异常增生（spine dysgenesis），显著增加海马神经元的同步化放电概率。这种病理改变与颞叶癫痫患者的脑组织特征高度吻合。Rho 蛋白家族属于 Ras 超家族的小 GTP 结合蛋白（包括 Ras，Rho，Rab，Ran 和 Rrf 家族），它们是一种三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）结合蛋白，具有GTP 酶活性，因此，又被称为Rho GTP酶，其在肌动蛋白细胞骨架调控方面起重要作用。其中Rac1是研究较多的RhoGTP 酶。Rac1是Ras相关C3肉毒毒素底物1，分子量为21kDa，是细胞内重要的信号传导分子，参与了多种细胞功能和生理过程[16]。Rac1平常以非活性的GDP结合状态存在,当受到外界刺激，如细胞外基质和细胞间相互作用等，会从GDP结合状态转变为GTP结合状态，进而发挥相应的功能，包括在轴突生长，树突棘形态发生和突触可塑性改变等方面发挥相应功能[17]。Rac1信号通路的异常活化或抑制在多种疾病中发挥重要作用，在阿尔兹海默病中，细胞神经原纤维缠结 （neurofibrillary tangles，NFT）与其发生密切相关，Zhu等人发现，在阿尔茨海默病患者大脑含NFT的神经元群中，Rac1的表达较对照组明显升高[18]。帕金森病相关基因——LRRK2，其可降低小胶质细胞中的 GTP-Rac1水平来负向调节Rac1的激活，最终调节肌动蛋白动力学来减弱小胶质细胞向损伤部位的迁移[19]。亨廷顿病常由HTT基因突变引起，Tousley等人在降低亨廷顿病神经元中 mHtt 的总体水平后发现，模型小鼠神经元中Rac1活性降低到正常水平[20]。抑制 Rac1活性在治疗肌萎缩侧索硬化时有一定的益处[21]。C9orf72中的六核苷酸重复扩增是肌萎缩侧索硬化的主要遗传原因[22]，Sullivan 等人发现令C9orf72突变或减少可以激活下游的效应蛋白 Rac1，进一步说明了Rac1在肌萎缩侧索硬化中的相关作用。Rac1在参与缺血性卒中病理过程时具有两面性：在损伤的早期，Rac1 信号通路被激活，引起星形胶质细胞的细胞骨架功能改变和迁移[23]；在神经元恢复过程中，神经元Rac1激活促再生分子，如p-PAK1、p-MEK1/2、p-ERK1/2等的过度表达，从而提高神经营养因子水平，起到保护脑损伤的作用[24]。在癫痫的相关研究中，Rac1在癫痫动物模型中表达升高，这一现象在颞叶癫痫患者中也得到的证实。Rac1及其下游因子的表达异常，会导致神经元生长锥细胞骨架的异常改变，使得轴突异常生长和神经突触可塑性改变，从而参与癫痫的发生。因此对于Rac1信号通路的深入研究，有助于更好地理解细胞功能和相关疾病的发生机制。尽管以往的研究对于Rac1在癫痫中的致病机制做出了一定的阐释，但将S1PR2/Rac1通路引入癫痫的致病机制中却极为少见。相关研究发现，S1PR2通过下游因子对Rac1起到抑制作用[25]，最终导致癫痫的发生发展，即S1PR2通过磷酸化修饰抑制PI3K活性，进而下调Rac1介导的神经元突触过度重塑，最终降低癫痫样放电频率，当S1PR2表达下降时，上述抑制作用将会下降，最终导致癫痫的发生。因此，选择性阻断S1PR2依赖的信号通路可能会导致癫痫易感性增加。