随着人类生活习惯的改变以及肝炎疫苗接种的普及，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)己经成为最常见的慢性肝病。据报道，全球NAFLD患病率为25%，且患病率逐年增加，是目前全球最重要的公共健康问题之一。在亚洲，中国是NAFLD流行率、发病率和相关疾病年度死亡率最高的国家，如果这种大流行持续下去，预计中国将是世界上NAFLD患病及相关死亡人数最多的国家。
NAFLD包括一系列连续的肝脏疾病，早期症状仅是单纯的肝脏脂肪变性，在炎症反复浸润伴肝细胞损伤和过量脂毒性物质的积累等多种因素作用下可进一步发展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，最终演变成不可逆转的肝硬化和肝癌(hepatocellular carcinoma HCC)，抑制NAFLD病程进展可以显著改善HCC患者生存率。NAFLD除了引起肝病相关的残疾和死亡外，还和2型糖尿病、代谢综合征及其相关心脑血管疾病密切相关。
NAFLD发病机制复杂，过量脂质沉积导致的肝脏脂肪变性和氧化应激是NAFLD发生发展的重要机制。当前被广为接受的NAFLD发病机制假说是基于“二次打击”假说而提出的“多重打击”假说。根据经典的“二次打击”假说解释，第一次打击是脂肪在肝脏内过度积累造成脂肪变性。第二次打击是在第一次脂肪累积的基础上，线粒体中脂肪酸β氧化过快，产生过量活性氧类物质（ROS）肝脏细胞造成氧化损伤。“多重打击”假说是以“二次打击”假说为基础，提出脂毒性、线粒体功能障碍、内质网应激、脂肪组织功能障碍、炎性细胞因子和肠源性内毒素等多重打击因素协同诱发肝脏炎症，从而为NAFLD的发机制提供了更为准确的解释。
肝脏承担着重要的新陈代谢，通过分泌和排泄功能维持机体稳态。由于肝细胞负责脂肪生成、胆固醇生物合成以及糖异生等多种代谢，因此肝细胞富含光滑和粗糙的内质网（endoplasmic reticulum，ER）用来维持细胞的正常功能。然而，饮食及疾病诱导的糖脂代谢异常，打破了肝细胞内ER稳态，导致未折叠蛋白积累(UPR)，诱发ER stress。ER stress会影响谷胱甘肽（Glutathione, GSH）的合成，引起氧化应激而加剧肝脏组织损伤。ROS的过量产生而引起的氧化应激在NAFLD的发展中起到关键作用。肝细胞处于脂肪变性状态时，由于脂肪酸氧化与Ca2+过载改变线粒体功能，导致ROS大量增加。这些过程不可避免的导致肝细胞的损伤、肝星状细胞的活化、炎症和过量的细胞外基质积累，逐步发展为NASH。
越来越多的研究表明炎症反应在NAFLD的发生发展中发挥重要作用，大量不同种类的免疫细胞通过不同途径参与NAFLD的进程。肝脏中存在着大量的居留免疫细胞，与募集而来的免疫细胞共同参与NASH和纤维化的发展。肝脏居留巨噬细胞（kupffer细胞）是人体最大的组织居留巨噬细胞库。在炎性环境下，肝脏会募集大量由单核细胞衍生的巨噬细胞，使肝脏中巨噬细胞数量增加。NAFLD中，脂质的过量累积会导致肝细胞损伤并释放损伤相关的分子模式(damage associated molecularpatterns, DAMPs)，DAMPs活化巨噬细胞并使其产生并释放促炎因子，促进NASH的发展。大量的动物实验发现抑制巨噬细胞促炎因子的释放可以显著缓解饮食诱导的NASH小鼠的肝脏损伤。
目前还没有药物被批准用于NAFLD的治疗。临床上炎症的治疗主要集中在类固醇和非类固醇抗炎药，但其副作用如高血压、骨质疏松、免疫抑制、上消化道溃疡、肝毒性、肾功能不全等，使其长期使用存在争议，也是这些药物使用的一个重要限制。因此，寻找潜在无毒、有效的抑制炎症的物质是迫切需要的。
肠-肝轴在NAFLD的发生发展起到关键作用。正常情况下，健康的肠道内定植了大约1000多种微生物群落，与宿主相互作用，共同维持机体的健康状态。肠道菌群的数量与种类发生改变，或者其代谢功能发生障碍，会增加罹患疾病的风险。研究表明，肠道菌群的生态失衡与NAFLD的发展密切相关。Spencer等人研究发现，在胆碱缺乏的情况下，受试小鼠肠道内的丹毒丝菌纲(Erysipelotrichia)与γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)的相对丰度随着肝脏脂肪堆积的严重程度而改变，丹毒丝菌纲的丰度增加，患有NAFLD的风险也随之增加，而γ-变形菌纲的丰度与NAFLD的发生呈负相关。有研究者利用全基因组鸟枪测序，通过比较肠道微生物群落的组成来区别轻度、中度NAFLD与纤维化，结果发现厚壁菌门与变形菌门的丰度在各组间有明显差异；在轻度、中度NAFLD患者的肠道内，厚壁菌门的丰度较高；而在肝脏纤维化严重的患者肠道内变形菌门的丰度较高。此外，无菌小鼠接受NAFLD小鼠的粪便移植后，产生了明显的代谢紊乱，肝脏的脂质积蓄显著增加，血脂水平的相应提高。国内最新一项研究成功分离并鉴定了几种在肥胖和NAFLD儿童中占主导地位的共生肠道细菌菌株，其中4种新菌株在体外实验种具有显著增脂作用，这些菌株通过调节脂质代谢和炎症相关基因的表达，表现出与肝细胞脂肪变性的潜在联系。
此外，肠道菌群代谢产物LPS、短链脂肪酸、乙醇、3-(4-羟苯基)乳酸以及与肠道菌群代谢相关的胆酸汁、胆碱、甜菜碱和甲胺循环的改变在肝脏损伤的病理生理学中液起到重要作用11（如图1）。这些研究结果表明肠道菌群对脂质代谢的平衡至关重要，改善肠道菌群的组成结构可能成为防治NAFLD的新靶标。
肠道粘膜通透性增加是促进NAFLD发生发展的重要机制。黏液层、抗菌肽以及细胞间的紧密连接共同构成了肠道粘膜屏障。对128例NAFLD患者的肠道粘膜功能进行分析，结果发现39.1%的NAFLD患者肠道粘膜屏障受损，健康对照组中仅有6.8%出现肠道粘膜通透性增加，而在NASH患者中，这一数字达到49.2% ，可见随着肝脏病程度的增加肠道粘膜通透性有明显改变。通过分析NAFLD患者的肠道紧密连接蛋白表达情况，结果显示ZO-1表达水平的显著降低导致了肠道粘膜通透性的增加。另一研究表明在高脂饮食诱导的NASH小鼠中，肠血管屏障破坏标记物脂膜蛋白PV1显著上调，肠血管屏障受损导致肠道细菌移位进入肝脏，进一步引发肝脏的炎症反应，加速NAFLD的发展。
多糖是一种天然来源的无毒大分子物质，具有很高的生物活性，在调节 代谢疾病方面有着得天独厚的优势。越来越多的研究表明由于人类基因组无法编码足够的碳水化合物代谢酶，膳食中的多糖在唾液、胃液及小肠中不会被完全消化吸收，一部分得以顺利到达结肠被肠道微生物所利用，结肠中大量微生物具有机体不具备的代谢多糖的能力，产生大量短链脂肪酸（SCFAs）。SCFAs对肠道屏障的维持具有重要作用：短链脂肪酸中的丁酸盐能够通过激活GPR43/NLRC3通路，提高结肠组织中紧密连接蛋白ZO-1与occludin的表达，改善肠道黏膜屏障受损。同时短链脂肪酸可以作为肠上皮细胞的能量来源，并作为信号分子参与代谢和肠道免疫调节。其次多糖能够影响肠道微生物的组成和多样性。多糖对肠道微生物群落结构影响和肠道微生物对多糖的利用彼此互为因果，共同调节肠道内蛋白质、脂肪和糖类的代谢。因此基于宿主健康、肠道菌群和多糖三者之间密切的关联性，以肠道微生物为靶点研究多糖对脂代谢调节作用及相关机制研究日益深入。
硒是一些抗氧化物酶（谷胱甘肽过氧酶、硫氧还蛋白还原酶和碘胸腺嘧啶去碘化酶）的必要组成元素，硒剂的补充可以有效提高抗氧化酶的活性，对抗氧化应激造成的肝脏损伤。无机硒安全范围较小，过量摄入在机体内会造成积蓄性毒性累积和致突变作用，且与有机硒相比，其生物利用度低，毒性高。硒化多糖是实现无机硒向有机硒转化的有效手段。硒化多糖不仅集硒与多糖的优点于一身，还体现出硒与多糖结合为硒化多糖后的生物学功能。大量研究表明，硒化多糖在免疫调节、抗氧化损伤、抗病毒、抗肿瘤、降血压、降血脂等方面发挥越来越多的作用，对其生物活性的研究备受关注。
柴胡（radix bupleuri）是我国传统常用中草药，为伞科植物，多糖是其主要活性成分之一，具有具有解表退热，疏肝升阳，调经止痛等功效，对调节肠道菌群、减轻肠道炎症均具有较好的调节活性。
基于柴胡多糖（radix bupleuri polysaccharide, RBP）的抗炎活性、调节肠道菌群结构功能结合硒的抗氧化活性，本研究拟以硒化柴胡多糖（Se-RBP）为研究对象，以肠道菌群、氧化应激和炎症因子为发挥作用的靶点，探讨硒化柴胡多糖对于NAFLD的防治作用，为NAFLD的治疗提供新的策略，深入探讨其对调控机制，为开发利用硒化柴胡多糖作为功能性食品或改善NAFLD药品的研发奠定研究基础和数据支撑，为传统中药资源柴胡的开发提供研究思路。
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