抑郁症作为一种常见的精神障碍性疾病，在全球范围内已经成为心理健康疾病的一大负担。据统计，全球范围内约有3亿人口正遭受抑郁症的困扰，但其发病机制仍不明确[1]。其发病机制涉及遗传、神经炎症、神经可塑性等多因素共同作用，而神经炎症假说越来越被人们关注，尤其是中枢神经系统（central nervous system，CNS）中小胶质细胞的极化。小胶质细胞源于卵黄囊原始造血产生的巨噬细胞前体细胞，在胚胎发育时，这些前体细胞经迁移、分化等，在CNS产生，形成小胶质细胞[2]。小胶质细胞的激活具有异质性,一般来说，其激活状态分为神经毒性表型（M1型小胶质细胞）与神经保护表型（M2型小胶质细胞）[3]。M1和M2极化状态通过分泌炎症因子或神经营养因子调控神经炎症和突触可塑性，与抑郁症的发生相关，但仍缺乏直接证据体现小胶质细胞影响抑郁症发生的具体过程。
同时，遗传学相关的研究也证明了FKBP5基因在抑郁症中的关键作用。FKBP5基因位于人类染色体6p21.3～p21.2，通常被视作糖皮质激素信号传导的调节剂，是调节HPA轴内糖皮质激素受体（GR）敏感性和反馈控制的关键因子[4]，其基因多态性与抑郁症易感性显著相关。FKBP5 基因编码的蛋白质会降低糖皮质激素受体对皮质类固醇作用的敏感性[5]，在抑郁症引起情绪障碍中，皮质醇激活的 GR 信号传导受损，负反馈调节减弱同时，有研究关于皮质酮给药和大鼠肾上腺切除术对应激诱导的小胶质细胞活化的影响，结果表明，肾上腺切除术显著增加小胶质细胞的活化，皮质酮治疗会抑制这些细胞的活化[6]。然而，FKBP5是否通过调控小胶质细胞极化参与抑郁症发病尚不明确，信号通路仍待阐明。
1.小胶质细胞极化与抑郁症的关系
在过去的二十年中，越来越多的证据表明，重度抑郁症与系统性免疫激活有关，包括炎症标志物、免疫细胞数量和抗体滴度的异常[7]。在各类抑郁症动物模型研究中，研究人员观察到多个脑区小胶质细胞过度激活。实验表明，抑制小胶质细胞介导的神经炎症，会诱发动物出现抑郁样行为[8]。小胶质细胞能够通过分泌外泌体，转移富含小胶质细胞来源的 microRNA——miR-146a-5p，从而对抑郁症进程中的神经发生产生抑制作用 [9]。小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，其M1型（促炎）和M2型（抗炎）极化状态在神经炎症调控中起关键作用。研究表明，抑郁症患者脑脊液和尸检脑组织中存在小胶质细胞激活标志物（如CD11b、Iba1）的显著升高[10]。动物实验进一步证实，慢性应激可诱导小胶质细胞向M1型极化，释放大量促炎因子，导致神经元损伤和突触可塑性异常[11]。然而，小胶质细胞极化的具体调控机制仍未完全阐明.
2.FKBP5在神经炎症中的作用
FKBP5是应激反应的关键调节因子，其基因多态性与抑郁症、创伤后应激障碍等多种精神疾病密切相关[12]。研究表明，FKBP5可通过调控GR信号通路影响炎症反应[13]。例如，FKBP5基因敲除小鼠表现出显著的抗炎表型，这表明其在神经炎症调控中有潜在作用[14]。然而，FKBP5是否通过调控小胶质细胞极化参与抑郁症发病尚缺乏直接证据。
3.FKBP5与小胶质细胞极化的潜在关联
近年研究发现，FKBP5在免疫细胞中表达丰富，并可能通过NF-κB信号通路调控炎症反应。研究发现，FKBP5与IKKα结合，促进RIG-I介导的 NF-κB 激活。具体来说，FKBP5通过与IKKα的物理结合增强其激酶活性，从而促进IκBα的磷酸化和降解，最终激活NF-κB信号通路[15]。FKBP5 可能通过 Akt、MAPK 等通路间接影响 NF-κB。研究发现，FKBP5 通过与 Akt 结合抑制其磷酸化，从而下调 Akt 对 NF-κB 的激活作用。此外，FKBP5 与 CDK4 的相互作用可能通过细胞周期调控间接影响 NF-κB 的活性[16]。FKBP5过表达可增强NF-κB活性[17]，FKBP5 过表达增强 NF-κB 的 DNA 结合活性，并显著降低 IκBα 的蛋白水平。机制上，FKBP5 通过促进 IκBα 的磷酸化（p-IκBα）加速其泛素化降解，从而释放 NF-κB 进入细胞核发挥转录功能[18]，促进促炎因子释放[14]。这表明，FKBP5可能通过调控小胶质细胞极化参与神经炎症反应，但其在抑郁症中的具体作用机制仍需深入探索。
尽管已有研究表明小胶质细胞极化和FKBP5在抑郁症中均发挥重要作用，但两者之间的功能联系尚未明确。本项目将通过系统性实验，揭示FKBP5调控小胶质细胞极化在抑郁症发病中的机制，填补该领域的研究空白。
参考文献
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