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代谢-神经炎症轴在二型糖尿病与阿尔兹海默症共病中的作用研究

申报人：李舒畅 申报日期：2025-03-22

基本情况

2025创新项目
代谢-神经炎症轴在二型糖尿病与阿尔兹海默症共病中的作用研究 学生申报
创新训练项目
医学
临床医学类
学生自主选题
二年期
在老龄化加剧的背景下，二型糖尿病（T2DM）与阿尔兹海默症（AD）的共病机制亟待解析。本研究聚焦“代谢-神经炎症轴”的交互作用，揭示两类疾病的核心关联：T2DM的代谢紊乱通过激活脑内小胶质细胞炎症通路（如JAK-STAT），加速AD病理进程；而AD的神经退行性病变进一步恶化外周胰岛素抵抗，形成恶性循环。通过多组学整合，筛选出关键基因IFNAR2与GFRA2——前者作为促炎受体驱动神经炎症，后者介导神经营养因子保护功能，二者在AD与T2DM中呈现矛盾性表达。结合单细胞与空间转录组技术，阐明胰岛β细胞通过分泌因子激活脑内炎症信号的跨器官调控网络。动物实验验证靶向干预IFNAR2或补充GFRA2配体（GDNF）可显著改善共病小鼠的认知功能与代谢表型。项目创新性在于构建跨尺度动态模型，为开发阻断代谢-神经炎症恶性循环的精准疗法提供理论依据。
曾参与挑战杯项目《Semaphorin3A对口腔慢性炎性疾病的影响及其作用机制的研究》并获得校级立项
主持省级、厅级等科研项目10项，发表论文20余篇，其中SCI收录论文12篇，获山东医学科技创新成果三等奖。
为项目团队的研究背景和研究设计提供方向性的指导，在难点和重点部分进行把关，帮助项目团队解决项目的难点；为项目团队的实践创造条件，根据项目团队的实际需求，可以为项目团队协调实地考察方面的工作；依托学院实验室资源及课题组资源，为项目团队的实验提供设备上的支持。
省级

项目成员

序号 学生 所属学院 专业 年级 项目中的分工 成员类型
李舒畅 口腔医学院 口腔医学（本科） 2023 前期数据准备与处理，提供总的项目思路，参与动物实验
祝巧巧 口腔医学院 口腔医学（本科） 2023 进行动物实验
刘澳雨 口腔医学院 口腔医学（本科） 2024 查阅文献
臧磊 口腔医学院 口腔医学（本科） 2023 查阅文献，动物实验设计

指导教师

序号 教师姓名 所属学院 是否企业导师 教师类型
刘博 研究生处 否

立项依据

  随着全球老龄化进程加速，二型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）与阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）的共病现象日益严峻，两者在病理机制上存在深层交互。流行病学研究显示发现，T2DM患者AD发病风险较健康人群升高2~3倍，而60%以上的AD患者中伴随着糖代谢异常，这提示二者存在双向病理关联。本研究旨在系统性阐明AD与T2DM共病的分子机制，通过整合AD脑区与T2DM胰腺转录组数据，结合孟德尔随机化筛选共享致病基因，利用LASSO与随机森林机器学习算法鉴定高诊断价值核心靶点；通过单细胞数据分析，构建“胰岛β细胞-脑内皮细胞-小胶质细胞”跨器官代谢-神经炎症轴；采用T2DM-AD共病小鼠模型，通过Western Blot、原位杂交等验证JAK-STAT通路过度激活与GDNF神经保护通路受阻机制，阐明IFNAR2介导的炎症级联与GFRA2功能缺失协同驱动代谢-神经退行性病变的共病机制，为跨疾病靶向治疗提供理论依据。
1.通过差异分析、孟德尔随机化、机器学习以及PPI网络筛选核心基因
本研究整合GEO数据库中AD患者脑区（GSE5281，对照组71例，AD组87例）及T2DM患者胰腺组织（GSE25724，对照组7例，T2DMM组6例）的转录组数据。首先对原始数据进行标准化注释处理。质量控制标准包括：样本表达量分布一致性检验（采用Limma分析，设置阈值|log2FC|>0.5且P.Value.Filter<0.05，使用limma分析，考虑小样本特性，采用empirical Bayes方差估计，筛选条件|log2FC|>0.5且P.Value.Filter<0.05，筛选出5004个AD的DEGs，3238个T2DM的DEGs。火山图显示上调基因与下调基因对比（红色为上调，蓝色为下调），层次聚类热图显示疾病组与对照组的显著分离。AD的GWAS数据（ieu-a-GCST90027158，欧洲人群，病例39,106例）与顺式eQTL数据（ieu数据库）采用逆方差加权法（IVW）为主分析，敏感性分析包括MR-Egger回归（以IFNAR2为例，下同，p=0.24，排除水平多效性）、加权中位数法（OR=0.92, 95%CI:0.87-0.97）通过P值阈值（p<5×10^-8）及FDR校正，鉴定出包括IFNAR2和GFRA2在内的349个与AD存在因果关系的基因（如IFNAR2）。将差异基因（AD/T2DMM）、因果基因交集得到30个基因。通过LASSO分析与随机森林分析，筛选出14个基因（含IFNAR2，系数=2.12）。经ROC分析，IFNAR2在临床诊断上具有重要作用（AUC=0.906),IFNAR2在AD脑区（log2FC=0.903, p=1e-21）和T2DM胰腺（log2FC=0.6, p=0.006）中持续表达上调,GFRA2在AD脑区（log2FC=-0.644，p=0.0004)表达下调和T2DM胰腺（log2FC=0.505，p=0.04）表达上调。通过免疫细胞浸润分析显示，NK细胞、巨噬细胞M2、CD4+T细胞等在AD患者中基因表达上调，提示炎症通路被活化。GO功能分析显示显著富集于胶质细胞源性神经营养因子受体信号通路（glial cell-derived neurotrophic factor receptor signaling pathway，GO:0035860，p=0.006）和JAK-STAT级联调控（regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT，GO:0046425，p=0.0004），KEGG通路分析显示，JAK-STAT信号通路（hsa04630，基因占比15%）显著激活,IFNAR2在JAK-STAT信号通路中作为膜受体结合I型干扰素（如IFN-α/β）,招募JAK1和TYK2激酶，触发自身磷酸化及下游信号传递。GFRA2在胶质细胞源性神经营养因子受体信号通路中介导GDNF对胆碱能神经元和基底前脑神经元的保护作用，可能延缓AD中的神经元退化，其在AD患者中表达下调提示GFRA2的作用减弱进而促进神经元的退化。
2.单细胞测序-空间转录组联合分析
整合AD患者前额叶皮层单细胞数据集（10x Genomics，n=6，含神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞等）与T2DMM胰腺scRNA-seq数据（Smart-seq2，n=5，包含β细胞、α细胞、成纤维细胞）；基于单细胞数据标记基因（如AD小胶质细胞标记TMEM119、T2DMM β细胞标记INS），使用Seurat（v5.0）的锚点整合方法对齐空间转录组数据；筛选与代谢-炎症相关的DEGs（如IFNAR2在胰岛β细胞中上调，GFRA2在神经元中下调），使用Monocle3分析小胶质细胞从静息态（CX3CR1+）向促炎态（IL1B+）的转变路径，关联GFRA2与IFNAR2的表达动态以及通过CellChat解析胰岛β细胞（分泌INS/IGF1）→脑内皮细胞（IGF1R激活）→小胶质细胞（JAK-STAT通路）的跨器官信号轴。融合单细胞与空间数据，构建代谢-神经轴调控模块。
3.动物实验探究
T2DM小鼠模型构建：使用C57BL健康小鼠雌雄各半共30只（6-8周），适应性喂养1周，第三周将小鼠分为对照组（15只，正常饮食，不做任何处理）和实验组（15只，高脂高糖饮食+STZ注射，环境：SPF级屏障，温度22±1℃，湿度50-60%，12小时光暗循环，造模流程：高脂饮食诱导（8-12周），每周连续5天对实验组进行STZ腹腔注射，剂量为30-40 mg/kg。高脂饲料配方为60%脂肪供能（猪油/大豆油）、20%蛋白质、20%碳水化合物。监测指标为每周体重、空腹血糖（FBG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和相关代谢指标，如胰岛素水平（ELISA）、肝脏脂质沉积（油红O染色）等。验证标准：FBG ≥ 11.1 mmol/L持续2周，口服糖耐量试验（OGTT）异常。
T2DM-AD共病小鼠模型构建：取10只T2DM模型小鼠，等分为对照组和实验组。对照组小鼠正常饮食，不做任何处理；实验组小鼠皮下植入AlCl3缓释泵（释放速率0.25 mg/kg/day），使得铝离子促进Aβ寡聚化并抑制胰岛素受体自磷酸化，造模持续12周。验证指标：脑铝含量（ICP-MS检测）需达到2.5 μg/g湿重，Tau S396磷酸化水平升高3倍，Morris水迷宫测试（逃避潜伏期≥50秒为认知障碍），Y迷宫自发交替率（<65%判定为工作记忆受损）。
靶基因与通路验证：取小鼠海马及皮层组织，分装为两份，一份液氮速冻用于Western Blot，一份RNAlater保存用于qPCR。采用qPCR（ΔΔCt法）和Phos-tag™ Western Blot技术，验证JAK1/STAT3磷酸化水平升高，确保干预特异性，（CST#3331Pospho-Jak1 (Tyr1034/1035)抗体和CST#9145Phospho-Stat3 Antibody (Tyr705)抗体）；通过地高辛标记原位杂交探针定量海马神经元GFRA2 mRNA表达（颗粒密度≤30/μm²），结合Western Blot检测RET受体磷酸化（Tyr1062）抑制，确认GDNF信号通路是否被阻断。
1.阿尔茨海默症（AD）的全球研究动态
阿尔茨海默症的研究已从传统的Aβ-Tau双通路假说拓展至代谢、表观遗传及胶质细胞互作的多维度解析。近年来国内对阿尔兹海默症的研究方向主要是中药材对治疗阿尔兹海默症的效果，湖北理工学院的研究团队基于网络药理学与分子对接技术，探究了党参治疗阿尔兹海默症的分子机制，其团队发现党参含有的川芎哚、豆甾醇和蒲公英赛醇等药用成分可通过多靶点、多途径等方式治疗阿尔兹海默症[1]。中国科学院长春应用化学研究所范玉婷团队基于空气动力辅助解吸电喷雾离子化质谱成像（AFADESI-MSI）技术的空间代谢组学方法，全面探讨了人参在分子水平上治疗阿尔兹海默症（AD）的药效物质基础及作用机制，实现对关键代谢物水平的精确调控，从而达到治疗AD的目的[2]。大理大学李昱辰团队以Tau蛋白磷酸化为切入点，对干预AD中医药的种类和作用机制进行了总结，为中医药防治AD的研究提供了参考[3]。在国外的研究中，Chloe Lopez-Lee团队探究了阿尔茨海默病的性别差异机制，在这篇综述中，他们通过单细胞 RNA 测序、代谢组学和多组学分析等先进技术的研究结果，对表现出性别依赖效应的 AD 的各个方面进行研究，并深入探讨了其潜在的生物学机制[4]。Michael S Haney团队通过对阿尔茨海默氏症患者脑组织的单核 RNA 测序，他们的研究结果表明，阿尔茨海默病的遗传风险因素与小胶质细胞脂滴积累和神经毒性小胶质细胞衍生因子之间存在联系，这有可能为阿尔茨海默病提供治疗策略[5]。
2.二型糖尿病（T2DM）的全球研究动态
二型糖尿病的研究聚焦于胰岛素抵抗的跨器官调控与β细胞功能修复。大连理工大学王晓宇团队经研究发现茯苓菊苣复合多糖具有降低二型糖尿病大鼠血糖的功效，对高血脂症有缓解作用，对肝脏和胰腺有保护作用[6]。中山大学团队发现，肝脏FGF21通过激活脂肪组织中的β-Klotho受体诱导脂联素分泌，抑制巨噬细胞浸润并改善骨骼肌胰岛素敏感性，这一跨器官信号机制为代谢性疾病治疗提供了新方向。中国农业大学Xiao-xuan GUO团队通过探讨高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素(STZ)造大鼠二型糖尿病模型在不同饮食背景下的稳定性，他们发现相比高脂饮食,正常饮食更容易导致空腹血糖和胰岛结构的恢复，在正常饮食下该模型稳定性欠佳,在后期的药理学实验中推荐使用高脂饮食[7]。在国际研究中，John T Walker团队通过对早期 T2DM和对照供体进行了传统和多重胰腺组织成像、分选胰岛细胞转录组学和胰岛功能分析。通过整合多种模式，他们发现早期 T2DM的特征是β细胞内在缺陷，这些缺陷可被配比为基因调控模块，其中富含遗传风险信号。在确定了其中一个模块中的β细胞枢纽基因和转录因子RFX6后，他们证明了多层遗传风险汇聚到RFX6介导的网络上，从而降低了β细胞的胰岛素分泌[8]。
3.T2DM-AD共病的全球研究的动态
在国内的研究中，黑龙江中医药大学薛慧团队基于网络药理学和分子对接技术探讨补阳还五汤对T2DM和AD“异病同治”的作用机制，借助TCMSP、SymMap等数据库检索和筛选补阳还五汤中7味组方中药的活性成分，并对活性成分进行靶点预测，他们发现补阳还五汤可能通过芍药苷、儿茶素等核心成分，作用于PPARG、GSK3B等关键靶点，参与调控MAPK、PI3K/Akt等信号通路，进而发挥“异病同治”T2DM和AD的作用[9]。在国外的研究中，A Young Sim团队建立了一种T2DM-AD小鼠模型，随后进行了行为测试，并检测了大脑中胰岛素信号转导蛋白、AD相关蛋白和其他信号通路蛋白的表达，结果显示，T2DM-AD小鼠不仅血糖水平和体重增加，而且还出现了胰岛素抵抗。SGLT2-i 和 DPP4-i 能有效改善这些小鼠的胰岛素敏感性并减轻体重。此外SGLT2-i和 DPP4-i 还能显著改善T2DM-AD小鼠模型中依赖海马的学习、记忆和认知功能，SGLT2-i 和 DPP4-i 可通过不同的机制影响脑胰岛素信号转导，从而预防T2DM小鼠的 AD 类病理和认知功能障碍[10]。
4.JAK-STAT通路与GFRA2/GDNF信号轴在神经系统疾病的全球研究动态
湖北中医药大学章程鹏团队通过动物实验的方法发现人参-石菖蒲药对可以显著的修复睡眠剥夺引起的海马区神经细胞损伤,其机制可能是通过抑制JAK2和STAT3的磷酸化,改善睡眠剥夺大鼠的炎症反应,从而保护神经细胞,进而保持睡眠剥夺后的记忆功能[11]。南京大学医学院赵金兵团队在其综述中对JAK-STAT通路的组成、激活过程及其在神经系统疾病中的研究进展做了总结[12]。在国际研究中，Alejandro V Villarino团队对JAK-STAT通路作了详细的图解[13]。A Bonni团队通过其研究揭示了睫状神经营养因子（CNTF）-白血病抑制因子细胞因子家族成员调控哺乳动物发育中的中枢神经系统胶质细胞生成的机制，研究表明，细胞因子激活JAK-STAT信号通路可能是哺乳动物发育过程中控制细胞命运的一种机制[14]。
基于孟德尔随机化和单细胞RNA测序,山东大学刘旭臣团队发现衰老神经元中GFRA2表达的降低是AD和PD发病的关键原因，GFRA2主要在年轻神经元中表达,在衰老神经元中大大降低,与突触功能障碍显著相关[15]。在国外的研究中，Cyril Pottier团队进行了全基因组逻辑和线性回归分析，表达分析表明，rs36196656的风险相关等位基因会降低小脑组织中GFRA2 mRNA的浓度，在 HEK293T 细胞中进行的共免疫沉淀实验表明，原粒蛋白与 GFRA2 直接结合[16]。
5.国、内外研究同本研究关系
通过上述国、内外发展动态，跨器官信号轴和共病动物模型为本研究提供了研究方向；转录组、孟德尔随机化和单细胞分析等方法为本研究提供了研究思路与方法；在中医药研究方面，网络药理学靶点与分子通路对接，为“异病同治”提供基因-通路层级的证据。本研究总结以上经验，构建了“代谢-神经炎症轴”双向恶性循环理论框架，揭示T2DM代谢紊乱通过激活脑内小胶质细胞JAK-STAT炎症通路（如IFNAR2介导的I型干扰素信号）加速AD病理进程，而AD神经退行性病变进一步恶化外周胰岛素抵抗的闭环机制。
参考文献：
[1] 陈巍,陈鸿儒,解举民.基于网络药理学与分子对接探究党参抗阿尔兹海默症的分子机制[J].时珍国医国药,2024,35(14):3295-3304.
[2] 范宇婷,刘志强,邢俊鹏,等.基于空间代谢组学方法研究人参治疗阿尔兹海默症大鼠的药效物质及作用机制[J].质谱学报,2024,45(06):723-738.
[3] 李昱辰,赵伟田,李灿委,等.基于Tau蛋白磷酸化探讨中医药干预阿尔兹海默症的研究进展[J/OL].中华中医药学刊,1-15[2025-03-20].http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1546.R.20230725.1601.004.html.
[4] Lopez-Lee C, Torres ERS, Carling G, Gan L. Mechanisms of sex differences in Alzheimer's disease. Neuron. 2024;112(8):1208-1221. doi:10.1016/j.neuron.2024.01.024
[5] Haney MS, Pálovics R, Munson CN, et al. APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer's disease microglia. Nature. 2024;628(8006):154-161. doi:10.1038/s41586-024-07185-7
[6] 王晓宇,邢书燕,张丹洋,等.茯苓菊苣复合多糖对二型糖尿病大鼠血糖水平的影响[J].西北农林科技大学学报(自然科学版),2025,53(01):133-143.DOI:10.13207/j.cnki.jnwafu.2025.01.013.
[7] GUO X ,WANG Y ,WANG K , et al.高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素造大鼠二型糖尿病模型稳定性的研究（英文）[J].Journal of Zhejiang University-Science B(Biomedicine & Biotechnology),2018,19(07):559-569.
[8] Walker JT, Saunders DC, Rai V, et al. Genetic risk converges on regulatory networks mediating early type 2 diabetes. Nature. 2023;624(7992):621-629. doi:10.1038/s41586-023-06693-2
[9] 薛慧,徐艳明,姜晶,等.补阳还五汤“异病同治”2型糖尿病和阿尔兹海默症作用机制的网络药理学分析[J].中药新药与临床药理,2024,35(09):1364-1375.DOI:10.19378/j.issn.1003-9783.2024.09.010.
[10] Sim AY, Choi DH, Kim JY, et al. SGLT2 and DPP4 inhibitors improve Alzheimer's disease-like pathology and cognitive function through distinct mechanisms in a T2DM-AD mouse model. Biomed Pharmacother. 2023;168:115755. doi:10.1016/j.biopha.2023.115755
[11] 章程鹏,熊振芳,孙易娜.人参石菖蒲药对对睡眠剥夺大鼠海马JAK-STAT通路影响的实验研究[J].时珍国医国药,2018,29(07):1577-1579.
[12] 赵金兵,杭春华.JAK-STAT通路及其在神经系统疾病中的研究进展[J].中华神经外科疾病研究杂志,2011,10(04):379-381.
[13] Villarino AV, Gadina M, O'Shea JJ, Kanno Y. SnapShot: Jak-STAT Signaling II. Cell. 2020;181(7):1696-1696.e1. doi:10.1016/j.cell.2020.04.052
[14] Bonni A, Sun Y, Nadal-Vicens M, et al. Regulation of gliogenesis in the central nervous system by the JAK-STAT signaling pathway. Science. 1997;278(5337):477-483. doi:10.1126/science.278.5337.477
[15] 刘旭臣,赵江丽,孙清源,等.孟德尔随机化和单细胞测序揭示了阿尔茨海默病和帕金森病的共同发病机制：衰老神经元中GFRA2表达降低[C]//中国医师协会,中国医师协会神经外科医师分会.第十八届中国医师协会神经外科医师年会摘要集-功能神外.山东大学齐鲁医院(齐鲁医院);,2024:10-11.DOI:10.26914/c.cnkihy.2024.036651.
[16] Pottier C, Zhou X, Perkerson RB 3rd, et al. Potential genetic modifiers of disease risk and age at onset in patients with frontotemporal lobar degeneration and GRN mutations: a genome-wide association study. Lancet Neurol. 2018;17(6):548-558. doi:10.1016/S1474-4422(18)30126-1
①.本研究首次构建了“代谢-神经炎症轴”双向恶性循环理论框架，揭示T2DM代谢紊乱通过激活脑内小胶质细胞JAK-STAT炎症通路（如IFNAR2介导的I型干扰素信号）加速AD病理进程，而AD神经退行性病变进一步恶化外周胰岛素抵抗的闭环机制。创新性发现IFNAR2（促炎受体）与GFRA2（神经营养因子受体）在AD与T2DM中的矛盾性表达模式（AD脑区GFRA2下调、T2DM胰腺中上调），并通过多组学整合（孟德尔随机化+单细胞数据分析）锁定二者为核心调控靶点。进一步建立T2DM-AD双重诱导动物模型（高脂饮食+AlCl₃缓释泵），验证靶向干预IFNAR2或补充GFRA2配体GDNF可打破恶性循环，显著改善认知与代谢表型，为跨疾病精准治疗提供新策略。
②.本项目特色在于系统性解析疾病共病机制：通过跨尺度技术整合（从GWAS因果推断到单细胞空间互作网络），首次揭示胰岛β细胞分泌因子（如INS/IGF1）经脑内皮细胞激活小胶质细胞JAK-STAT通路的跨器官调控轴；结合临床数据（IFNAR2诊断AUC=0.906）与动物实验（pTau-S396与水迷宫潜伏期检测），实现“分子-细胞-器官-行为”多维度验证。技术层面，创新应用Phos-tag™ WB定量磷酸化、CellChat量化细胞通讯及Monocle3追踪小胶质细胞状态转化，确保机制解析深度；临床转化层面，筛选出兼具诊断标志物价值（IFNAR2）与治疗靶点潜力（GFRA2/GDNF）的双向干预方案，为开发同时改善代谢紊乱与神经退化的创新疗法奠定基础。

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①.本研究聚焦T2DM与AD共病的“代谢-神经炎症轴”恶性循环机制，揭示两大核心发现：第一，代谢紊乱与神经退行形成双向正反馈通路——T2DM的胰岛素抵抗通过激活脑内小胶质细胞IFNAR2/JAK-STAT炎症通路（如STAT3磷酸化升高），加速Aβ沉积和tau磷酸化；而AD的神经病变（如基底前脑GFRA2表达下调）通过脑-胰岛交互作用恶化外周胰岛素敏感性。第二，发现跨组织矛盾基因表达规律——促炎受体IFNAR2在AD脑区与T2DM胰腺中均显著上调，而神经营养受体GFRA2在AD脑区下调却在T2DM胰腺上调，二者通过单细胞被证实参与“胰岛β细胞（分泌IGF1）到脑内皮细胞到小胶质细胞”的跨器官信号轴，驱动共病进展。
②.本研究通过多尺度整合策略实现理论突破与应用转化：在机制层面，构建包含IFNAR2促炎通路与GFRA2神经保护通路的动态模型，动物实验证实靶向IFNAR2拮抗剂或补充GFRA2配体GDNF可同步改善共病小鼠代谢表型（空腹血糖水平）及认知功能（水迷宫潜伏期）；在临床层面，提出IFNAR2（脑脊液）与GFRA2（外泌体）的矛盾表达组合作为新型诊断标志物（AUC=0.906），为破解老龄化相关共病难题提供精准干预范式。预计发表论文1~2篇。


         时间
                      内容
第一阶段（2025.02.01-2025.03.30）                                             
数据整合与因果推断。收集GEO数据库中T2D和AD的转录组数据，并进行标准化处理与批次效应校正采用Limma差异分析方法筛选关键基因，并结合GWAS-eQTL数据进行因果推断,通过生物信息学方法（Lasso分析、RF分析、PPI网络）构建关键基因调控网络。



第二阶段（2025.04.01-2025.12.31）
单细胞-空间转录组分析与动物模型验证。采用单细胞测序与空间转录组技术，解析GFRA2、IFNAR2在不同细胞类型中的表达模式



第三阶段（2026.01.01-2026.4.30）



构建T2D-AD共病小鼠模型，通过代谢、生化、神经行为学实验验证GFRA2、IFNAR2的功能；评估JAK-STAT信号通路与胶质细胞源性神经营养因子受体信号通路在T2D-AD共病中的作用，探索靶向干预策略。


1.与本项目有关的研究积累和已取得的成绩
本研究整合阿尔茨海默病（AD）脑组织与2型糖尿病（T2DM）胰腺组织的转录组数据，通过差异表达基因筛选与遗传学分析方法，系统探索两种疾病的分子关联。基于跨疾病基因表达特征与因果推断，发现AD与T2DM存在部分共通的基因调控失衡，其中关键分子IFNAR2与GFRA2在两种疾病中呈现动态表达模式及功能关联。IFNAR2作为跨膜受体，通过激活JAK-STAT信号通路参与神经炎症与免疫调节，其表达上调可能反映AD中干扰素介导的慢性炎症反应，同时在T2DM中提示胰腺β细胞功能异常与免疫微环境改变。GFRA2则通过胶质细胞源性神经营养因子通路影响神经元存活与突触可塑性，其在AD脑区的下调可能削弱对基底前脑胆碱能神经元的保护作用，加速神经退行进程，而在T2DM胰腺中的上调可能代偿性调节代谢应激。进一步分析显示，两类疾病共有的免疫细胞浸润特征（如巨噬细胞与NK细胞活化）及JAK-STAT通路异常，提示神经炎症与代谢紊乱之间存在交互作用。这些发现为理解AD与T2DM的共病机制提供了分子层面的证据，支持以免疫代谢网络为核心的多靶点干预策略。

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已具备的条件，尚缺少的条件及解决方法
已有条件：课题组已建立GEO数据库AD脑区（GSE5281）、T2DMM胰腺（GSE25724）数据整合分析框架，并具备GWAS、eQTL、孟德尔随机化分析等生物信息分析能力。具备基因共表达网络分析（WGCNA）、差异基因筛选（Limma）、免疫浸润分析（CIBERSORT）、机器学习（Lasso、RF、SHAP）等生物信息学技术。
尚缺条件：缺少临床样本验证和生物标志物临床相关性分析，缺少单细胞测序的足够内存。
解决方法：加强与临床中心的合作，扩展T2DM-AD患者外周血、脑脊液及组织样本的采集。租用阿里云或华为云搭建R-Server服务器。

经费预算

开支科目 预算经费（元） 主要用途 阶段下达经费计划（元）
前半阶段 后半阶段
预算经费总额 20000.00 租用服务器和动物实验 11500.00 8500.00
1. 业务费 6000.00 无 3500.00 2500.00
（1）计算、分析、测试费 1500.00 租用服务器 1500.00 0.00
（2）能源动力费 2000.00 电力 2000.00 0.00
（3）会议、差旅费 500.00 交通 0.00 500.00
（4）文献检索费 0.00 无 0.00 0.00
（5）论文出版费 2000.00 出版费 0.00 2000.00
2. 仪器设备购置费 0.00 无 0.00 0.00
3. 实验装置试制费 7000.00 购置实验材料 4000.00 3000.00
4. 材料费 7000.00 购置实验材料与药材 4000.00 3000.00
结束

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