骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的慢性关节退行性疾病，主要病理特征包括关节软骨退化、骨赘形成、软骨下骨硬化、不同程度滑膜增生、滑膜炎症、半月板变性等，临床表现为疼痛、僵硬、肿胀、畸形及关节功能障碍[1]。随着全球人口老龄化趋势加剧，OA发病率逐年上升，已成为影响老年人生活质量的重要疾病[2]。此外，软骨组织主要由软骨细胞、细胞外基质和纤维构成，由于缺乏血管、神经及淋巴管，其自愈能力有限，受损后难以有效修复[3]。
目前，对于OA的临床治疗在手术和药物方面已经取得了一定的临床进展，如非甾体抗炎药（NSAIDs）、透明质酸（HA）、止痛药等。然而大多集中于控制炎症、缓解疼痛、肿胀及改善关节活动受限等症状，无法遏制关节的进行性退化[4,5]。因此，探索新型治疗策略对于OA患者具有重要临床意义。
骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）是一种来源于骨髓的多能干细胞，具有自我更新、多向分化潜能、抗炎的和免疫调节能力，以及“归巢”特性，使其成为组织修复和再生医学领域的研究热点[6]。大量研究表明，BMSCs在OA的治疗中展现出巨大的潜力，可以通过向软骨细胞分化、抑制破骨细胞相关因子、调控KDM6A/SOX9信号通路等机制改善 OA 的病理进程 [7–9]。此外，细胞生存的局部微环境对细胞的活性和功能至关重要，炎症微环境会影响间充质干细胞的增殖和迁移等多种生物学功能。OA进展过程往往伴随细胞的衰老，衰老细胞会释放促炎因子，如IL-1和TNF家族成员，表明BMSCs对OA的治疗作用有限[10,11]。
香叶木素（Diosmetin）是一种天然甲氧基黄酮类化合物，广泛存在于菊花、留兰香、蜘蛛香等天然药物和柠檬、柑橘、花生等果实中，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗肿瘤等生物活性，目前已广泛用于慢性疾病的防治[12]。近年研究发现，香叶木素能够通过激活Nrf2/HO-1通路、抑制NF-κB通路以减轻 OA炎症及细胞外基质降解；Ding等研究证实，香叶木素能够通过抑制RANKL诱导的破骨细胞生成、减少软骨细胞凋亡，从而缓解软骨下骨丢失，进而对OA起到一定的治疗作用[13,14]。已有研究表明，中药及其有效成分和中药复方预处理骨髓间充质干细胞能够增强其增殖和成软骨分化能力，达到治疗骨关节炎的目的[15]，如左归丸[16]、右归饮[17]、淫羊藿苷[18]等。然而，关于香叶木素对骨髓间充质的调控作用及二者联合对骨关节炎的治疗作用还未见报道。
本研究主要通过模拟人OA发生的在体微环境，研究香叶木素在炎症微环境下对骨髓间充质干细胞增殖、迁移和凋亡的影响，并利用小鼠骨关节炎模型观察关节软骨的形态学变化，以评估香叶木素联合 BMSCs对骨关节炎的治疗潜力。本课题有助于进一步探寻香叶木素的潜在价值，从而为开拓OA治疗新策略提供理论依据。
参考文献：
[1] Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee[J]. Arthritis Care & Research, 2020, 72(2): 149-162.
[2] Qin J, Barbour KE, Murphy LB, et al. Lifetime Risk of Symptomatic Hand Osteoarthritis: The Johnston County Osteoarthritis Project[J]. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.), 2017, 69(6): 1204-1212.
[3] Le H, Xu W, Zhuang X, et al. Mesenchymal stem cells for cartilage regeneration[J]. Journal of Tissue Engineering, 2020, 11: 2041731420943839.
[4] Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee[J]. Arthritis Care & Research, 2012, 64(4): 465-474.
[5] 彭堃. 骨髓间充质干细胞源性外泌体通过上调Wnt3a促进软骨细胞再生、修复[D]. 承德医学院, 2024.
[6] Liu J, Gao J, Liang Z, et al. Mesenchymal stem cells and their microenvironment[J]. Stem Cell Research & Therapy, 2022, 13(1): 429.
[7] Murphy MB, Moncivais K, Caplan AI. Mesenchymal stem cells: environmentally responsive therapeutics for regenerative medicine[J]. Experimental & Molecular Medicine, 2013, 45(11): e54.
[8] 季健坤. 骨髓间充质干细胞通过调节膝关节骨关节炎大鼠的KDM6A/SOX9信号通路发挥治疗作用的影响[D]. 青海大学, 2023.
[9] 冯唱. 骨髓间充质干细胞通过抑制破骨细胞相关因子改善KOA[D]. 青海大学, 2023.
[10] 谢晓琳. 炎症微环境对间充质干细胞衰老的影响及机制研究[D]. 武汉大学, 2020.
[11] Tian R, Su S, Yu Y, et al. Revolutionizing osteoarthritis treatment: How mesenchymal stem cells hold the key[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy = Biomedecine & Pharmacotherapie, 2024, 173: 116458.
[12] 赵艺宁, 韩叶枫, 梁建坤, 等. 香叶木素自微乳的制备[J]. 中成药, 2022, 44(5): 1588-1593.
[13] Ding H, Ding H, Mu P, et al. Diosmetin inhibits subchondral bone loss and indirectly protects cartilage in a surgically-induced osteoarthritis mouse model[J]. Chemico-Biological Interactions, 2023, 370: 110311.
[14] Qian L, Li C, Liu H, et al. Diosmetin ameliorates osteoarthritic inflammation in vivo and ECM macromolecules degradation in interleukin-1β-stimulated murine chondrocytes through the Nrf2/NF-κB pathway[J]. Folia Histochemica Et Cytobiologica, 2024, 62(2): 99-109.
[15] 蒋国鹏, 李晶, 马小愉, 等. 单味中药提取物及有效成分对骨髓间充质干细胞增殖和分化的研究进展[J]. 辽宁中医杂志, 2023, 50(6): 247-250.
[16] 徐凌霄, 王芳, 郭敦明, 等. 左归丸对间充质干细胞向软骨细胞分化过程中Ⅱ型胶原及蛋白多糖基因表达的影响[J]. 中国中西医结合杂志, 2011, 31(12): 1662-1668.
[17] 陈祁青, 金红婷, 吴承亮, 等. 右归饮含药血清对TGF-β1诱导骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化的影响[J]. 浙江中医药大学学报, 2015, 39(4): 304-311.
[18] 肖军, 马德彰, 杨钟华, 等. 淫羊藿苷促进人骨髓间充质干细胞成软骨分化的研究[J]. 中华实验外科杂志, 2013(7): 1357-1359.
