轻度认知功能障碍（MCI）指的是一种综合症，其概念是认知能力的下降程度比个人的年龄和教育程度预期的要严重[1]。MCI作为一种常见的老年疾病，其特征是记忆力、注意力和认知功能的退化。它可以作为阿尔茨海默病发展的过渡阶段，每年的转化率为 10%-15%[2]。与正常衰老相比，这种情况导致痴呆的概率要高得多（30%-50%的病例），MCI 患者的认知能力可以改善至正常水平、保持稳定或转变为阿尔茨海默病[3]。此外，在对于中国 393,525 名 40 岁及以上个体进行检测时，发现MCI 的总体患病率确定为 19.6%，具有较高的发病率[4]。因此，通过对MCI干预，可减少阿尔茨海默病的发病，防治关口前移，对于MCI的诊断以及治疗对于预防阿尔茨海默病有着重大意义。
MCI与神经炎症密切相关，作为小胶质细胞的活化标志物的MCP-1水平在MCI中明显升高；且YKL-40 的表达会也会增加，而经研究证明，YKL-40 在小胶质细胞-星型胶质细胞串扰中发挥作用[5]。从以上研究中可得出，MCI的发生与小胶质细胞的激活密切相关，且与小胶质细胞-星型胶质细胞串扰存在联系。促炎因子IL-1α 在 AD 患者的大脑中过度表达，且在AD 患者和 MCI 受试者中，TNF-α、IL-1α和 IL-10 浓度没有差异[6]。因此不难推断出IL-1α在MCI患者血清中含量高于正常人。此外，IL-1α是小胶质细胞和星形胶质细胞串扰的关键因子，炎症和损伤诱导的小胶质细胞释放肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素 1α （IL-1α）和补体成分 1q（C1q），合称为 "TIC"。这种鸡尾酒细胞因子促使星形胶质细胞进入神经毒性反应性星形胶质细胞（nRA）亚状态[7]。但是，目前对于IL-1α通过小胶质 细胞和星形胶质细胞的串扰对MCI的影响尚不明确，本实验将探究去 除IL-1α在小胶质细胞和星形胶质细胞中的作用对于MCI的影响。
白细胞介素-1α（IL-1α）是一种主要的致敏细胞因子，可引发和促进炎症反应。自 20 世纪 40 年代被发现以来，人们对 IL-1α 的结构和生物活性进行了广泛研究，发现它是炎症和造血过程中的重要调节因子。IL-1α 被翻译成生物活性较低的原形。IL-1α前体可被多种蛋白酶裂解，生成IL-1α的N末端和C末端形式。与原形相比，C 端形式的 IL-1α（成熟形式）的生物活性要高几倍。IL-1α 是一种独特的细胞因子，可以定位于细胞膜、细胞核以及细胞内，也可以分泌出细胞外[8]。IL-1α 作为白细胞介素（IL）-1 家族的成员，几乎无处不在。在健康状态下，IL-1α 前体几乎存在于所有类型的细胞中，但在细胞坏死时会作为一种生物活性介质释放出来。损伤组织中浸润的髓细胞也会表达 IL-1α。这种细胞因子与 IL-1 受体 1（IL-1R1）结合，与 IL-1β 一样，也会诱发同样的促炎效应。作为一种在组织损伤和坏死细胞死亡时释放的生物活性前体，IL-1α 在许多以器官或组织炎症为特征的疾病的发病机制中起着核心作用[9]。IL-1α在上皮细胞、内皮细胞和基质细胞中组成性表达，并可在造血细胞和非造血细胞中受多种刺激而上调，包括Toll样受体（TLR）激动剂、炎症细胞因子（包括 IL-1α 和 IL-1β）、氧化应激、脂肪酸诱导的线粒体解偶联和激素。IL-1α 启动子缺乏典型的 TATA 和 CAAT 框调控区域，但含有转录因子 Sp1 的结合位点，它在体内平衡期间介导表达。IL-1α启动子还含有AP1和NF-κB转录因子的结合位点，它们在炎症刺激时会上调表达，据研究表明，无菌或感染性打击导致的细胞死亡会释放出具有生物活性的 IL-1α，通过 IL-1R1 信号引发炎症反应。IL-1R1 由广泛细胞类型持续表达，IL-1R1 下游的 NF-κB 和 MAPK 激活诱导产生如 COX-2、IL-6、TNF 等促炎介质的产生，进一步促进 IL-1α和 IL-1β的产生，放大了初始 IL-1α释放提供的炎症刺激。但是在炎症信号传导的过程中，机体也可以通过将IL-1α与IL-2R结合起到封闭其作用的功能[10]。
小胶质细胞和星形胶质细胞的激活是异质性的，传统上分为神经毒性（M1 表型小胶质细胞和 A1 表型星形胶质细胞）或神经保护性（M2 表型小胶质细胞和 A2 表型星形胶质细胞）[11]。小胶质细胞是中枢神经系统 （CNS） 中的常驻免疫细胞，能够在稳态和疾病条件下在发育和成年期间执行突出的各种功能。它们通过穿梭代谢物、分泌营养因子和调节血流来维持 CNS 稳态并促进神经元存活[12]。小胶质细胞也可以介导宿主防御传染性病原体、损伤性自身蛋白（如 Aβ、聚集的 α-突触核蛋白、突变的狩猎蛋白、突变或氧化的超氧化物歧化酶 (SOD) 或朊病毒）以及原发性或转移性中枢神经系统肿瘤。为了执行这些功能，小胶质细胞表达 Fc 受体、Toll 样受体 (TLR)、病毒受体和抗菌肽[13]。在中枢神经系统中，小胶质细胞起着常驻单核吞噬细胞的作用。与源自骨髓单核细胞的外周组织巨噬细胞和抗原递呈树突状细胞相比，并在不同区域显示出一定程度的形态异质性。作为大脑的常驻细胞，小胶质细胞参与了对组织发育、结构完善、神经环境维护、损伤反应和后续重塑/修复至关重要的调节过程。与巨噬细胞类似，小胶质细胞也会对病原体做出免疫反应，监测组织变化，并通过清除病原体、死亡细胞、碎片或异常蛋白质来维持组织的平衡。人们认为，通过这种能力，小胶质细胞在大脑发育以及各种神经和神经退行性疾病中发挥作用[14]。Αβ在大脑皮层的沉积始于症状出现前的许多年，在认知功能首次出现明显障碍时达到高峰， 活化的小胶质细胞被发现在Aβ 沉积后中表达过高[15]。针对这些刺激，小胶质细胞可同时触发 TLR 和 IFN-γ信号通路引起启动神经炎症反应，产生IL-1α和TNF等[16]。其中IL-1α 刺激星形胶质细胞 IL-1R1 将这些细胞转化为反应性表型，其特征是活性氧 （ROS） 的产生和释放增强[17]。A1s 分泌一种可溶性毒素，能够迅速杀死大脑神经元和成熟的少突胶质细胞，细胞因子IL-1α在小胶质细胞中高度特异性表达，且小胶质细胞可通过分泌IL-1α来影响星形胶质细胞，表明小胶质细胞在诱导 A1 型反应性星形胶质细胞中起着关键作用[18]。
星形胶质细胞在中枢神经系统中发挥重要作用，通过分泌突触形成分子和修剪多余的突触来协调神经元发育[19]。在体外，星形胶质细胞通过分泌因子促进突触形成和稳定[20]。在疾病、损伤甚至正常衰老的情况下，星形胶质细胞会出现病理反应状态，从而导致神经元和少突胶质细胞的死亡[21] 。由于 A1 星形胶质细胞失去了许多正常星形胶质细胞的功能，如促进神经元存活、产生补体成分、降低兴奋性神经元功能，以及释放一种可杀死神经元和少突胶质细胞的毒性因子，因此潜在的有害 A1 基因的表达增加可能会对神经回路产生不利影响[22]。星形胶质细胞与MCI有着密切的联系。神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种可在血液样本中检测到的星形胶质细胞细胞骨架蛋白。据研究，MCI患者血液中的 GFAP 水平高于健康对照组[23]。此外，星形胶质细胞可通过释放各种因子促进神经元细胞的生长和分化，从而改善 MCI 患者的认知能力。不仅如此，增加星形胶质细胞的谷氨酸分泌和神经元中NMDAR的表达来改善神经可塑性[24]。
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