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SEP-363856在精神分裂症治疗中的作用机制研究

申报人：张清宾 申报日期：2025-03-20

基本情况

2025创新项目
SEP-363856在精神分裂症治疗中的作用机制研究 学生申报
创新训练项目
医学
基础医学类
学生来源于教师科研项目选题
二年期
精神分裂症是一种严重的精神疾病，其发病机制复杂，涉及神经递质失衡、神经环路异常、遗传和环境因素等多方面的相互作用。目前的治疗药物主要针对多巴胺D2受体进行拮抗，但存在诸多局限性，如对阴性症状和认知功能障碍改善效果不佳、不良反应较多等。痕量胺相关受体1(TAAR1)作为一种新兴的药物靶点，在中枢神经系统中发挥着重要作用。SEP-363856是一种新型的TAAR1激动剂，前期研究显示其在精神分裂症的治疗方面具有潜在的应用价值，但目前关于其在精神分裂症中的具体作用机制尚未完全明确。 本项目旨在深入探究SEP-363856在精神分裂症中的作用机制，包括其对神经递质系统的调节、对神经环路的影响以及与精神分裂症症状改善之间的关系，为开发新型、更有效的精神分裂症治疗药物提供理论依据。本项目有助于深入理解精神分裂症的发病机制。通过研究SEP-363856的作用机制，可以进一步揭示神经递质系统、神经环路在精神分裂症发生发展中的相互关系，丰富对精神分裂症病理生理学的认识。改善精神分裂症患者的治疗效果。本研究有望为改善患者的症状，尤其是阴性症状和认知功能障碍提供新的治疗策略
负责人利用课余和寒暑假时间，在本校精神卫生学院从事精神疾病相关研究，目前初步掌握相关阅读文献、动物行为学测试、WB和RT-qPCR等生物学技术和数据分析等工作。
1.济宁市科学技术局，重大项目，痕量胺相关受体1在慢性应激所致抑郁症中的免疫炎症机制研究，2024.12至2026.12，1万元，在研，主持;
2.国家自然科学基金委员会，面上项目，解析PTN-PTPRZ1通路在抑郁症免疫炎症病理机制中的作用，2022.01至2025.12，55万元，在研，项目骨干。
指导教师课题前期已开展就精神分裂症相关研究，同时项目组研究资金充足，为本项目顺利开展提供有力保障。
省级

项目成员

序号 学生 所属学院 专业 年级 项目中的分工 成员类型
张清宾 精神卫生学院 精神医学（本科） 2023 行为学实验，数据分析和整理，论文撰写
战风宇 精神卫生学院 精神医学（本科） 2023 行为学实验，论文撰写
王晨宇 精神卫生学院 精神医学（本科） 2023 分子学实验，论文撰写

指导教师

序号 教师姓名 所属学院 是否企业导师 教师类型
冯玉 精神卫生学院 否

立项依据

       精神分裂症是一种严重的精神疾病，影响着全球约1%的人口。目前，精神分裂症的治疗主要依赖于抗精神病药物，但这些药物存在着疗效有限、副作用大等问题。TAAR1激动剂治疗精神分裂症副作用小，具有改善精神分裂症的潜力。SEP-363856是一种新型的TAAR1激动剂，具有较高的亲和力和选择性。然而，SEP-363856在精神分裂症治疗中的作用疗效和分子机制尚未得到充分的研究。
       本项目将采用以下技术方法进行研究：
首先，建立MK801药物诱导的精神分裂症小鼠模型，采用一系列行为学测试评估小鼠的活动水平、认知能力以及感觉运动门控功能。通过分子生物学技术分析模型小鼠在外周及海马等关键脑区多巴胺、五羟色胺和谷氨酸等神经递质的变化，并观察精神分裂症模型小鼠海马区神经元的形态与功能改变。接着，给予SEP-363856药物处理后，评估小鼠的感觉门控功能及认知行为变化，进一步揭示TAAR1激活在调节精神分裂症小鼠行为和神经功能方面的潜在机制。最后，构建TAAR1基因敲除小鼠，并在此基础上建立MK801诱导的精神分裂症动物模型，通过给予SEP-363856药物干预，评估其在缺失TAAR1情况下对行为学表现和神经功能的影响是否依然显著，以明确TAAR1在该药物作用机制中的关键作用。
       本项目的研究成果有助于深化对精神分裂症发病机制的理解，如果SEP-363856被证实有效且安全，将为精神分裂症的治疗提供新的药物靶点和治疗策略，有望改善现有抗精神分裂症药物疗效不佳、副作用多的现状，提高患者的生活质量。
本项目的研究目的是：
1. 阐明 SEP-363856 在精神分裂症中的作用机制。
2. 评估 SEP-363856 在精神分裂症患者中的疗效和安全性。
3. 为开发新型抗精神分裂症药物提供理论依据和实验基础。
       本研究将聚焦于TAAR1激动剂SEP-363856在精神分裂症中的机作用制，探究SEP-363856对精神分裂症小鼠大脑内的神经递质、受体、细胞信号通路等的影响，从而揭示其改善精神分裂症症状的内在机制。
研究内容
SEP-363856对神经递质及其受体的作用
       具体研究内容：采用细胞实验，用人源神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y细胞作为研究对象。细胞培养于含10%胎牛血清、1%青霉素-链霉素的DMEM培养基中，置于37℃、5% CO₂培养箱中，进行培养。设置SEP-363856浓度梯度(1uM、10uM、100uM)，作用时间为12h、24h、48h。空白对照组（仅培养基）、溶剂对照组(0.1%DMSO)、阳性对照（氯氮平10uM)，每组实验重复三次，检测SEP-363856作用下神经细胞中多巴胺、谷氨酸等神经递质及其受体的表达量与活性。
利用动物模型，建立精神分裂症模型，给予药物SEP-363856进行实验，分为正常对照组（生理盐水），模型对照组（MK-801），SEP-363856低/中/高剂量组，阳性对照组（奥氮平5mg/kg）。构建TAAR1基因敲除小鼠进行实验，分为四组正常对照组，小鼠基因敲除组（TAAR1-KO），基因敲除给药组（TAAR1-KO+SEP-363856），KO建模后给药组TAAR1-KO+MK-801+SEP-363856）。观察给药前后行为学变化，分析神经递质多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸及其受体变化与症状改善的关系。
SEP-363856对细胞信号通路的影响
      在细胞水平，运用分子生物学技术研究SEP-363856是否影响TAAR1相关的细胞信号通路，如cAMP-PKA通路，检测D1/D2受体下游的MAPK/ERK通路，检测NMDA受体相关的PI3K-AKT通路及AMPA受体介导的Ca²⁺内流。通过对比正常细胞与基因编辑细胞，确定其对信号通路的特异性调控机制及其与精神分裂症的联系。
       随着社会飞速发展，外界压力和竟争日益加剧，精神障碍成为全球面临的主要公共卫生的问题之一，其中精神分裂症尤其突出。精神分裂症是一种严重的精神疾病，其特征是（阳性症状如幻觉和妄想）、阴性症状（如社交退缩和冷漠）以及认知障碍[1]。患者常因中断治疗或自行减药导致的病情反复，以至于发展为难治性精神分裂症，这是当前该疾病治疗的一大主要难点。该病影响着约1%的世界人口，是世界卫生负担的主要原因之一[2]。目前的治疗方法只针对阳性症状，对20-30%的精神分裂症患者无效，且常伴有显著的副作用[3]。因此，开发新的治疗措施至关重要。
       精神分裂症及相关精神障碍阳性症状的主要机制被认为是纹状体多巴胺系统过度活跃[4]。最近的一项分析指出，背侧纹状体是多巴胺异常功能的主要位点[5]。与健康对照相比，突触前纹状体多巴胺合成和释放能力增加。负面和认知障碍的神经生物学尚不清楚，但被认为与皮层低多巴胺能功能结合额叶皮层谷氨酸能和血清素能信号失调有关[6]。目前的药物抗精神病治疗主要通过突触后多巴胺受体的拮抗作用，从而阻断纹状体高多巴胺能的下游作用。然而，这些治疗方法不能直接解决精神分裂症患者突触前多巴胺的失调，并可能导致锥体外系副作用，如帕金森病、迟发性运动障碍、猝厥，以及糖尿病和心脏代谢障碍的风险增加[7]。此外，现有的治疗方法在很大程度上对阴性和认知症状无效[8]。因此，开发新的治疗策略对于治疗精神分裂症患者至关重要。此外，目前可用的治疗方法引起的主要副作用，从心脏代谢紊乱到运动功能障碍，意味着大多数患者在18个月内停止服药[9]。因此，需要迫切开发作用于新靶点的安全、选择性化合物以改善该疾病。
       TAAR1 激动剂在临床前检测中具有广泛的活性，并表现出抗精神病、抗成瘾、促认知、抗抑郁样和促醒作用[10]。SEP-363856已被确定为一种靶向TAAR1和5-HT1AR的激动剂，代表着一种治疗精神分裂症的有吸引力的抗精神病药物。现有研究确定了SEP-363856结合的h/mTAAR1-Gs复合物的结构，以及SEP-363856结合的5-HT1AR-Gi复合物的结构。在这些结构中，SEP-363856在TAAR1和5-HT1AR的OBPs中具有相似的位置。SEP-363856对h/mTAAR1具有相当的激活效力[11]。研究表明SEP-363856可以减少纹状体多巴胺合成能力的酮洛辛诱导增加，而对未接触过的小鼠没有影响[12]。在精神分裂症患者中反复报道了多巴胺合成能力的升高，而目前的抗精神病治疗并未针对这一点[13]。SEP-363856对多巴胺合成能力的影响是否通过直接作用于中脑多巴胺能神经元，或通过上游调节谷氨酸能回路介导，尚待确定[14]。
       目前，SEP-363856正在进行三期临床试验，旨在进一步验证其在更大范围内的有效性和安全性[15]。如果这些试验的结果继续支持其积极的效益风险比，SEP-363856有可能成为首个非D2受体依赖的抗精神病药物，为精神分裂症治疗开辟新的道路[16]。
综上所述，精神分裂症作为严重的精神疾病，是全球面临的主要公共卫生问题之一。当前治疗方法主要针对阳性症状，对20-30%的患者无效且副作用显著，还难以解决阴性和认知症状，多数患者会在18个月内停药。而TAAR1激动剂SEP-363856在临床前检测展现出多种有益活性，其结构研究也取得成果，还能减少纹状体多巴胺合成能力的异常增加。目前该药正在进行三期临床试验，若结果理想，有望成为首个非D2受体依赖的抗精神病药物，为攻克精神分裂症治疗难题带来新的希望，极大地改变精神分裂症的治疗格局。
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15. Yang, S.M., et al., TAAR1 agonist ulotaront modulates striatal and hippocampal glutamate function in a state-dependent manner. Neuropsychopharmacology, 2024. 49(7): p. 1091-1103.
16. Zhou, Z., et al., Structure-Based Design of Novel G-Protein-Coupled Receptor TAAR1 Agonists as Potential Antipsychotic Drug Candidates. J Med Chem, 2024. 67(5): p. 4234-4249.
17. Dedic, N., et al., SEP-363856, a Novel Psychotropic Agent with a Unique, Non-D2 Receptor Mechanism of Action. J Pharmacol Exp Ther, 2019. 371(1): p. 1-14.
一、项目特色
      本项目将采用一系列先进技术来解决TAAR1激动剂SEP-363856在精神分裂症中机制研究这一重要科学问题。例如，利用基因编辑技术构建特定基因敲除或过表达的细胞系和动物模型，精准地研究SEP-363856对TAAR1及相关靶点的作用。同时，采用高分辨率成像技术，实时监测神经细胞在药物作用下的形态和功能变化，包括神经递质释放、受体分布等情况。此外，运用多组学技术（如转录组学、蛋白质组学等）全面分析对细胞内分子网络的调控，从而深入理解其在精神分裂症中的作用机制。
二、创新点
（一）研究选题
传统对精神分裂症的研究多集中于多巴胺药物靶点，本项目选题聚焦于相对新颖的TAAR1激动剂SEP-363856在精神分裂症中的机制，为精神分裂症的治疗提供新的潜在靶点和理论依据。
（二）研究思路
突破以往单一因素研究的局限，从神经递质探究作用机制。通过建立从细胞到动物模型的多层次研究体系，将微观分子变化与宏观行为学表现相结合，系统地阐述在精神分裂症中的作用机制。
（三）研究方法
1. 基因编辑技术：通过构建TAAR1基因修饰的细胞和动物模型，精确控制TAAR1的表达水平，从而研究SEP-363856的作用是否依赖于TAAR1及其与其他基因的相互作用。
2. 多组学技术：运用转录组学分析基因表达的整体变化，确定SEP-363856作用下的差异表达基因；通过蛋白质组学技术研究蛋白质的表达、修饰和相互作用的改变。多组学技术的整合可以全面揭示SEP-363856对细胞内复杂分子网络的调控机制。

summernote-img拟解决的问题

1.机制层面
明确SEP-363856对神经递质系统的调节机制：探究SEP-363856是否通过直接作用于TAAR1受体来调节多巴胺、谷氨酸等神经递质系统的平衡，以及这种调节是如何影响神经细胞的功能和信号传导的。
2.药物特性层面
2.1 确定SEP-363856的最佳治疗剂量和安全性范围：通过对不同剂量SEP-363856处理组小鼠的行为学和神经生物学指标的分析，找出既能有效改善精神分裂症症状又具有较低不良反应风险的最佳剂量范围，为其临床应用提供参考。
2.2 比较SEP-363856与传统抗精神分裂症药物的差异与优势：对比SEP-363856和传统抗精神分裂症药物在作用机制、治疗效果、不良反应等方面的差异，明确SEP-363856在治疗精神分裂症方面是否具有独特的优势，如是否能更好地改善认知功能或减少锥体外系反应等。
3.预期结果
1. 本项目预期初步阐明SEP-363856在抗精神病作用中对神经递质系统的调节机制，并为SEP-363856作为抗精神药物提供科学依据。
2. 本项目的研究结果预期在中文核心期刊或SCI收录的精神专业等杂志及综合杂志上发表学术论文1篇。
本项目拟用在两年内完成（2025年5月至2027年6月）
第一阶段：动物模型的建立2025.5-2025.12
动物模型建立与分组：采用MK-8O1诱导的方法建立精神分裂症小鼠模型。将C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、SEP-363856低剂量组（如1mg/kg）、SEP-363856中剂量组（5mg/kg）、SEP-363856高剂量组（10mg/kg）以及阳性对照组（传统抗精神分裂症药物），每组15只小鼠。
第二阶段：动物水平机制研究2026.1-2026.6
1.行为学评估：在给药前，对所有小鼠进行一系列行为学测试，如旷场实验、新物体识别实验、强迫游泳实验等，以评估小鼠的基础行为状态。在给药期间，定期对小鼠进行行为学测试，记录小鼠行为学指标的变化，包括活动水平、探索行为、焦虑样行为、认知功能等方面的改变，分析SEP-363856对精神分裂症小鼠行为症状的改善效果。
2.神经生物学分析 在实验结束后，处死小鼠，取脑组织进行切片。采用免疫组织化学染色法检测大脑特定脑区中神经递质受体的分布和表达情况，以及神经元的形态和蛋白密度变化。探讨SEP-363856对基因表达的调控作用。
第三阶段：数据整合与项目总结2026.6-2027.6
结果总结与论文撰写： 综合动物实验的结果，总结SEP- 363856在精神分裂症中的作用机制，包括对神经递质系统、神经环路、基因表达等方面的影响。根据研究结果撰写学术论文，准备项目结题报告，包括项目的研究背景、目标、过程、成果、创新点以及存在的问题和展望等内容。尝试将研究成果投稿至相关领域的高水平学术期刊，争取发表，以提高项目的影响力。
1.与本项目有关的研究积累和已取得的成绩
（1）在动物实验方面，采用MK801构建了精神分裂症模型小鼠。通过行为学测试，评估小鼠的焦虑样、抑郁样和认知行为表型。
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图1.精神分裂症模型小鼠的行为学检测结果

图1：行为学结果显示，MK801能够会诱发小鼠的焦虑样行为，与对照组相比，MK801诱导的模型小鼠在旷场中央区的停留时间显著下降，在高架十字迷宫开放臂的停留时间减少。此外，在强迫游泳测试中，MK801小鼠的不动时间增加，这可能与药物对小鼠的自主活动的影响有关。此外，MK801会损害小鼠的认知行为，与对照组相比，MK801诱导的模型小鼠在Y迷宫的自发交替率显著下降，说明模型小鼠的空间认知功能显著下降。此外，在Y迷宫中，MK801小鼠的进臂次数显著增加，这可能与药物对小鼠的自主活动的影响也有关。

（2）不同剂量下的SEP-363856药物在正常小鼠旷场行为学测试中的作用结果。
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图2. SEP-363856药物对小鼠焦虑样行为和自发活动的影响

图2：本研究分别给予小鼠0.9%的Sal和1、3和10mg/kg不同剂量的SEP-363856，并在给药30min后（SEP-363856在小鼠中的达峰时间约为0.25h至0.5h）进行旷场测试，检测小鼠的活动总路程及其在旷场中央区的活动情况。在旷场实验中，与对照组小鼠相比， 3mg/kg和10mg/kg剂量组的小鼠在运动总路程、中央区活动路程均有显著差异；并且与对照组相比，3mg/kg剂量组小鼠在中央区的停留时间也显著下降，这说明较高剂量的SEP-363856（3和10mg/kg）能够降低正常小鼠的活动度，这与文献中SEP-363856（3mg/kg）能够抑制小鼠在旷场中的自发活动的结果相一致[17]。


（3）不同剂量下的SEP-363856药物在正常小鼠PPI行为学测试中的作用结果
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图3. SEP-363856药物对小鼠感觉门控功能的影响

图3：在PPI实验中，重复测量的方差分析表明三种不同的前刺激水平对PPI有显著影响（p<0.0001），这表明在71dB-80dB的前脉冲刺激范围内，随着刺激水平的增加，各组惊反射被抑制的程度在逐渐增强。与对照组相比，10mg/kg的SEP-363856药物在较弱的前刺激（71dB）水平上PPI数值有显著升高（p<0.05），这说明SEP-363856药物能够提高小鼠的PPI，对小鼠的感觉运动门控功能可能存在一定的增强作用，这些结果与Dedic等人的研究结果一致[17]。
（1）已具备的条件
团队成员情况：团队成员主要为济宁医学院本科学生，团队成员具有扎实的神经生物学基础，熟悉神经元的结构与功能、神经递质的合成与释放等。熟悉细胞培养、动物模型构建以及神经生物学检测技术。在精神分裂症的神经生物学研究方面，团队成员深入学习了精神分裂症患者大脑的病理变化，神经递质失衡以及基因表达异常等方面的知识，为研究SEP-363856在精神分裂症中的机制奠定了坚实的理论基础。
团队指导老师情况：指导老师冯玉和张献强具有丰富的科研经验，主要从事精神分裂症等精神疾病的临床和基础研究，在项目设计、实验技术指导以及论文撰写等方面具有丰富的经验，能够为项目的顺利开展提供全方位的指导和支持。指导老师近5年发表学术论文17篇，其中1作/通讯SCI论文5篇，中文核心A类期刊论文3篇，以第一完成人获得山东省研究生优秀成果一等奖（2019）。实验室配备有建立抑郁症动物模型所需的设施和相关分子检测设备，包括TopScan动物行为分析系统、实时荧光定量PCR仪、Western blot设备、流式细胞仪、共聚焦显微镜等，可顺利进行研究计划。此外，实验室具备必要的细胞培养条件及免疫分析技术，能够满足本课题的实验需求。

（2）尚缺少的条件及解决方法
尚缺少的条件：本项目需利用基因编辑技术构建特定基因敲除或过表达的细胞系和动物模型，但目前在基因编辑技术的精准度和成功率方面存在一定挑战。比如在构建TAAR1基因修饰的动物模型时，可能出现基因编辑脱靶的情况，影响实验结果的准确性和可靠性。而且，高分辨率成像技术对仪器设备要求较高。
解决方法：针对基因编辑技术的问题，项目组将邀请有丰富基因编辑的经验的老师进行技术指导，优化基因编辑实验方案，提高基因编辑的精准度和成功率。积极申请学校的设备购置经费，升级高分辨率成像设备，确保能清晰监测神经细胞在药物作用下的神经递质释放、受体分布等情况，为研究提供有力支持。

经费预算

开支科目 预算经费（元） 主要用途 阶段下达经费计划（元）
前半阶段 后半阶段
预算经费总额 20000.00 无 5000.00 15000.00
1. 业务费 14000.00 无 2000.00 12000.00
（1）计算、分析、测试费 1000.00 数据分析、实验测试费用 500.00 500.00
（2）能源动力费 1000.00 实验室能源消耗 500.00 500.00
（3）会议、差旅费 4000.00 学术会议、调研差旅费用 0.00 4000.00
（4）文献检索费 2000.00 文献数据库检索、资料购买 1000.00 1000.00
（5）论文出版费 6000.00 论文发表、版面费用 0.00 6000.00
2. 仪器设备购置费 2000.00 小型实验仪器购置 1000.00 1000.00
3. 实验装置试制费 2000.00 实验装置设计与试制 1000.00 1000.00
4. 材料费 2000.00 实验材料购置 1000.00 1000.00
结束

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