详情

基于动态脑结构-功能耦合的抑郁障碍识别研究

申报人:刘舒雅 申报日期:2025-03-20

基本情况

2025创新项目
基于动态脑结构-功能耦合的抑郁障碍识别研究 学生申报
创新训练项目
理学
心理学类
学生来源于教师科研项目选题
二年期
MDD为全球高发精神障碍,机制尚不明确。目前诊断依赖主观评估,缺乏生物学标志物,导致诊断、治疗受限。脑结构-功能耦合可评估大脑结构与功能相互作用、揭示病理机制。本项目采用多模态MRI技术,研究MDD脑结构、功能及其耦合特征的变化。最终结合机器学习算法并构建MDD识别模型,为其早期诊断和精准治疗提供有效辅助手段。
       负责人在济宁医学院精神卫生学院从事心理学、精神疾病多模态脑成像研究,参与指导老师山东省自然科学基金等项目。目前初步掌握相关阅读文献、多模态MRI数据分析(sMRI、fMRI和DWI)等工作。
      指导教师主持课题:
      1)山东省自然科学基金青年项目,广泛性焦虑障碍脑龄偏差的多模态脑功能网络研究,ZR2024QH652,经费16万,20251月至202712月,在研。
      指导教师作为项目骨干成员参与课题:
      1)国家自然科学基金面上项目,面向抑郁障碍识别的多模态生理信号神经机制协同融合建模研究,62072219,经费50万,20211月至202412月,结题。
      2)河北省教育厅青年拔尖项目,多模态脑影像的脑龄预测与大脑老化问题研究,BJK2024092,经费10万,20241月至202612月,在研。
      3)教育部人文社科项目,科学发明问题解决中原型启发效应的认知神经机制及其干预研究,24YJC190015,经费10万,20251月至202712月,在研。
      4)山东省科研创新团队,自噬障碍与阿尔茨海默病研究创新团队,2023KJ369,经费40万,在研。
      指导教师课题前期已开展MDD相关研究,积累大量多模态脑成像样本数据(包括sMRI、fMRI、DWI和脑电),同时项目组研究资金充足,团队拥有高性能计算集群及专业分析软件,并具备成熟的机器学习建模经验。依托山东省自然科学基金等多项在研课题支持,已形成“影像采集-数据处理-模型开发”的全链条技术体系,可确保本项目高效推进与成果转化。
国家级

项目成员

序号 学生 所属学院 专业 年级 项目中的分工 成员类型
刘舒雅 精神卫生学院 应用心理学(本科) 2024 负责整体项目的战略规划、进度监控与团队协调
李敏 精神卫生学院 应用心理学(本科) 2024 被试招募,MRI数据预处理,构建脑功能和结构网络指标。
李鑫蕾 精神卫生学院 应用心理学(本科) 2024 研究方案设计,被试招募,MRI数据收集,心理量表评估,认知测验实施。临床资料和心理学量表分析。
肖世博 精神卫生学院 应用心理学(本科) 2024 MRI数据收集,心理量表评估,认知测验实施,软件著作权申请,论文撰写。
袁钰霜 精神卫生学院 应用心理学(本科) 2024 被试招募,MRI数据收集,心理量表评估,临床资料和心理学量表分析,结构-功能耦合分析,论文撰写。

指导教师

序号 教师姓名 所属学院 是否企业导师 教师类型
季善玲 精神卫生学院
徐芳芳 精神卫生学院

立项依据

      重性抑郁障碍(Major Depressive Disorder,MDD)是一种高发病率、低诊断率、疾病并负担重的精神疾病,其发病机制尚不清楚。目前,MDD的诊断主要依赖于临床症状的主观评估,缺乏客观的生物学标志物,导致诊断的准确性和治疗有效性受到限制。此外,现有研究发现,结构-功能连接(Structural-Functional Connectivity,SC-FC)耦合是研究精神障碍病理机制的有效方法,然而目前研究主要集中在静态脑网络分析,忽略了大脑功能的动态特性,因此限制了对MDD病理机制的全面理解。
      基于此,本项目拟突破传统静态分析框架,创新性地整合多模态MRIsMRI,fMRI,DWI)技术,重点解决三个关键问题:1)开发动态SC-FC耦合量化方法,解析MDD特异的时空变异模式;2)结合机器学习和深度学习算法,构建具有临床实用性的MDD智能识别模型;3)鉴定具有诊断价值的动态神经影像标记物,阐明其与临床症状的关联机制。研究成果将为建立MDD客观诊断标准提供重要依据,推动其诊疗模式从“症状描述”向“机制导向”的范式转变。 
      本项目拟在济宁医学院附属山东省戴庄医院收集150例MDD患者。采用精神障碍诊断与统计手册第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: Fifth Edition,DSM-5)作为MDD的临床诊断标准,并由两名具有中级及以上职称的临床经验丰富的精神科医师核定疾病诊断。同期招募本市社区150例健康对照(HC)。所有受试者均接受标准化临床评估(HAMD-17量表)及多模态MRI扫描(西门子Prisma 3.0T),包括:高分辨率三维T1结构像(MPRAGE序列,体素1mm³)、静息态fMRIEPI序列,TR=2000ms10分钟)、64方向DWIb=1000s/mm²)。基于采集数据开展以下研究:

      1. MDD动态SC-FC耦合特征研究
      基于DWI数据采用确定性纤维追踪构建全脑结构连接网络(SC),定义246个脑区的结构连接矩阵;基于静息态fMRI数据,采用滑动窗口技术计算动态功能连接,建立动态SC-FC耦合指标。通过广义线性混合模型(GLMM)系统分析MDD患者特异性SC-FC耦合异常模式,及其与临床症状(如HAMD-17评分、认知功能量表得分)的剂量-反应关系。 

      2. 基于动态SC-FC耦合特征的MDD识别模型构建机临床验证与优化
      整合多模态特征,采用LASSO等回归方法筛选最具鉴别力的特征子集;结合传统机器学习和深度学习提升模型泛化性。建立严格的三阶段验证体系:1)内部验证(5折交叉验证,n=300);2)外部验证(REST-meta-MDD数据库,n=1200);3)临床前瞻性验证(50MDD新样本)。通过贝叶斯优化自动调参、对抗训练方法增强模型鲁棒性,最终开发出临床可用的MDD智能辅助诊断系统。

      3. MDD神经影像标记物的分子机制研究
       基于SHAP值(Shapley Additive Explanations)和层次特征重要性分析(HFI),识别关键神经影像标记物。整合艾伦人脑图谱(Allen Human Brain Atlas)的基因表达数据,通过空间转录组关联分析(sTWAS)探索标记物相关的分子通路。采用中介分析验证“基因-脑网络-临床症状”的级联效应,为MDD的分子分型提供影像遗传学证据。

      MDD作为全球致残的首要精神疾病,其诊断长期依赖主观症状评估,缺乏客观生物学标志物[1, 2]。近年来,多模态神经影像技术(如sMRI、fMRI、DWI)的发展为MDD研究开辟了新路径[2, 3]。基于静息态功能连接的机器学习模型已达到约70%的识别准确率[4],基因-影像融合研究也揭示了特定神经递质通路与脑网络异常的关联[5]。然而,现有研究多局限于静态分析,未能捕捉脑功能的动态特性,且单模态方法难以全面反映MDD的复杂病理机制。

      结构-功能连接(SC-FC耦合研究为突破传统静态和单模态分析的局限性提供了新思路[6-10]。这一研究范式通过整合脑白质结构连接(SC)与功能连接(FC)的交互关系[11-14],为理解MDD的神经病理机制提供了新视角。最新研究发现,MDD患者在关键脑网络中存在特征性的SC-FC耦合异常[9, 15],例如认网络(DMN)内部表现为耦合强度显著增强,而在前额叶皮层与边缘系统之间的连接则呈现耦合减弱,这种特异性失衡模式与患者的抑郁严重程度(HAMD评分)和认知功能障碍显著相关[9]。更为重要的是,动态功能连接(dFC)分析揭示了MDD患者脑网络动态重组的关键特征,包括脑状态转换频率较健康对照降低,以及在负性情绪相关脑状态的停留时间异常延长[16]。这些研究发现不仅证实了SC-FC特征作为MDD客观生物标志物的潜在价值,也揭示了脑网络动态重组异常可能是MDD核心临床症状产生的神经基础[17]。这一发现为理解MDD的病理机制提供了全新的视角,同时也凸显了深入研究动态SC-FC耦合模式[18]及其在MDD病理机制和临床识别中应用的重要科学意义。

      然而,当前该领域研究仍面临若干关键性挑战。首先,现有的SC-FC耦合计算方法尚存在优化空间[19, 20] ,特别是在动态耦合特征的量化精度和时间分辨率方面有待提升[21] ;其次,关于SC-FC耦合的神经生理学机制尚未形成共识性认识[15] ;再者,动态SC-FC耦合特征与MDD临床症状的对应关系仍需通过大样本研究进一步验证。

      当前,MDD的神经影像研究正在经历重要的范式转变。尤其是,从静态分析向动态研究转变,从单模态向多模态整合发展。在此背景下,本项目拟通过整合动态SC-FC耦合特征与机器学习算法,致力于解决以下问题:1)建立高精度、可解释的MDD智能识别模型;2)挖掘具有临床诊断价值的MDD神经影像标记物;3)阐明这些标记物背后的神经生理学基础。研究成果将为深入理解MDD的病理机制提供重要参考,并为开发客观诊断工具奠定理论基础。通过突破现有技术瓶颈,本项目有望推动MDD诊疗从症状描述向机制导向的精准医疗模式转变。

参考文献

[1] Santomauro DF, Mantilla Herrera AM, Shadid J, et al. Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic [J]. The Lancet, 2021, 398(10312): 1700-1712.

[2] Cui L, Li S, Wang S, et al. Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment [J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024, 9(1): 30.

[3] Kang S-G, Cho S-E. Neuroimaging Biomarkers for Predicting Treatment Response and Recurrence of Major Depressive Disorder [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21(6).

[4] Wager TD, Yamashita A, Sakai Y, et al. Generalizable brain network markers of major depressive disorder across multiple imaging sites [J]. PLOS Biology, 2020, 18(12).

[5] Anderson KM, Collins MA, Kong R, et al. Convergent molecular, cellular, and cortical neuroimaging signatures of major depressive disorder [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, 117(40): 25138-25149.

[6] Chu T, Si X, Song X, et al. Understanding structural-functional connectivity coupling in patients with major depressive disorder: A white matter perspective [J]. Journal of Affective Disorders, 2025, 373: 219-226.

[7] Zhang R, Shao R, Xu G, et al. Aberrant brain structural–functional connectivity coupling in euthymic bipolar disorder [J]. Human Brain Mapping, 2019, 40(12): 3452-3463.

[8] Zhang H, Cao P, Mak HKF, et al. The structural–functional-connectivity coupling of the aging brain [J]. GeroScience, 2024, 46(4): 3875-3887.

[9] Chu T, Si X, Xie H, et al. Regional Structural-Functional Connectivity Coupling in Major Depressive Disorder Is Associated With Neurotransmitter and Genetic Profiles [J]. Biological Psychiatry, 2025, 97(3): 290-301.

[10] Piao S, Chen K, Wang N, et al. Modular Level Alterations Of Structural-Functional Connectivity Coupling in Mild Cognitive Impairment Patients and Interactions with Age Effect [J]. Journal of Alzheimer's Disease, 2023, 92(4): 1439-1450.

[11] Silva PHRd, Secchinato KF, Rondinoni C, et al. Brain Structural–Functional Connectivity Relationship Underlying the Information Processing Speed [J]. Brain Connectivity, 2020, 10(3): 143-154.

[12] Fan L, Li H, Zhuo J, et al. The Human Brainnetome Atlas: A New Brain Atlas Based on Connectional Architecture [J]. Cereb Cortex, 2016, 26(8): 3508-3526.

[13] Altmayer V, Sangare A, Calligaris C, et al. Functional and structural brain connectivity in disorders of consciousness [J]. Brain Structure and Function, 2024, 10.1007/s00429-024-02839-8(

[14] Fotiadis P, Parkes L, Davis KA, et al. Structure–function coupling in macroscale human brain networks [J]. Nature Reviews Neuroscience, 2024, 25(10): 688-704.

[15] Tang L, Zhao P, Pan C, et al. Epigenetic molecular underpinnings of brain structural-functional connectivity decoupling in patients with major depressive disorder [J]. Journal of Affective Disorders, 2024, 363: 249-257.

[16] Sun S, Yan C, Qu S, et al. Resting-state dynamic functional connectivity in major depressive disorder: A systematic review [J]. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2024, 135.

[17] Zamani Esfahlani F, Faskowitz J, Slack J, et al. Local structure-function relationships in human brain networks across the lifespan [J]. Nature Communications, 2022, 13(1).

[18] Gilson M, Kouvaris NE, Deco G, et al. Network analysis of whole-brain fMRI dynamics: A new framework based on dynamic communicability [J]. Neuroimage, 2019, 201: 116007.

[19] Feng G, Wang Y, Huang W, et al. Spatial and temporal pattern of structure–function coupling of human brain connectome with development [J]. eLife, 2024, 13.

[20] Suárez LE, Markello RD, Betzel RF, et al. Linking Structure and Function in Macroscale Brain Networks [J]. Trends in Cognitive Sciences, 2020, 24(4): 302-315.

[21] Gu Z, Jamison KW, Sabuncu MR, et al. Heritability and interindividual variability of regional structure-function coupling [J]. Nature Communications, 2021, 12(1). 
      本项目的创新性主要体现在以下三个方面:

      1. 方法学创新:提出动态SC-FC耦合分析框架,突破传统静态脑网络研究的局限。通过开发基于自适应滑动窗口的动态SC-FC耦合算法,实现MDD脑网络动态重组特征的精准捕捉。

      2. 技术创新:将机器学习和深度学习技术与多模态脑影像分析相结合,提升MDD识别模型的泛化能力。

      3. 应用创新:提出基于动态SC-FC耦合特征,开发具有临床实用性的MDD辅助诊断系统。通过结合临床症状评估,建立MDD客观神经影像标记物,并明确其神经生理机制。
       1. 技术路线(如下图)

summernote-img

       2. 拟解决问题

      针对MDD诊断缺乏生物学指标的问题,本项目结合多模态脑成像技术(sMRI,fMRI和DWI),构建动态SC-FC耦合量化方法,挖掘有效MDD神经影像标记物。因此,如何建立动态SC-FC耦合是本项目拟解决的科学问题。本项目将采用自适应滑动窗口等技术构建多种动态FC矩阵,采用图论理论构建多种全连接的SC矩阵,以构建多种动态SC-FC耦合特征。结合机器学习建立MDD识别模型,通过模型评价指标筛选最优动态SC-FC耦合方式,并建立其与MDD临床症状(如HAMD评分)的映射关系,在独立队列验证诊断效能。该研究将首次实现从静态到动态、从单模态到多模态的MDD诊断范式转变,为临床提供可量化的客观诊断依据,推动抑郁症诊疗向精准医疗方向发展。研究团队配备资深影像算法专家,并已完成预实验验证方案可行性。

       3. 预期成果

        本项目拟通过构建动态SC-FC耦合计算方式,结合机器学习方法,在MDD的神经机制研究和临床辅助诊断方面取得以下关键成果:

        (1) 理论创新成果:提出基于多模态MRIsMRI、fMRI、DWI)的动态SC-FC耦合量化方法,阐明其与MDD临床症状的关联机制。结合机器学习,构建可解释的MDD病理模型,解析关键脑区的异常耦合机制。

        (2) 技术创新成果:构建多模态融合的MDD识别模型。

        (3) 临床应用成果:申请1项软件著作权;发表2-3篇高水平SCI论文;推动成果在合作医院(山东省戴庄医院)的试点应用,为临床提供客观诊断参考。
      第一阶段(20256月—2025年12月):完成伦理审查申请并获得批准后,建立受试者招募流程和质量控制体系。在数据采集方面,计划完成200名受试者(MDD患者50例,健康对照150例)的入组评估,采集多模态MRI数据。

      第二阶段(20261—20266:继续收集数据100例受试者数据采集。同时研究动态SC-FC耦合量化算法,包括滑动窗口参数优化、时变网络特征提取等关键技术。基于提取的特征,采用机器学习方法建立初步分类模型,并进行参数调优和性能评估。此阶段计划完成1篇方法学论文的撰写和投稿,同时申请1项与数据处理相关的软件著作权,为后续研究奠定技术基础。

      第三阶段(2026年7月—2026年12月):收集50例独立验证样本,对已建立的识别模型进行严格的交叉验证和外部验证,评估其泛化性能。基于验证结果,进一步优化模型参数,提升分类准确率等关键指标。此阶段计划申请1项人工智能辅助诊断系统软件著作权,并撰写1篇临床应用研究论文。

      第四阶段(20271—20276:完成所有数据的分析,形成完整的MDD动态SC-FC特征构建方案。完善诊断系统的各项功能,包括结果可视化、报告生成等临床应用模块。撰写项目总结报告,系统梳理研究成果和创新点,投稿1篇综合研究论文。
      1. 结构-功能耦合与抑郁症状的关联

       本项目团队在前期工作中收集了490例健康人群的T1、DWIrs-fMRI数据,使用贝克抑郁量表量表(Beck Depression Scale,BDI)评估所有被试的抑郁症状。为了阐明结构-功能耦合特征与抑郁症状之间的关系,项目申请人初步构建了静态结构-功能耦合特征,并研究其在预测个体水平抑郁症状的性能。

      首先,利用rs-fMRI构建FC全连接矩阵。其次,对DWI数据进行预处理并得到246*246SC稀疏连接矩阵,并在此础上采用余弦相似度(Cosine Similarity, CoS)、匹配指数(Matching Index, MI)、可通信性(Communicability, G)、平均首次通过时间(Mean First Passage Time, MFPT)、流图(Flow Graphs, FG)、搜索信息(Search Information, SI)、路径传递性(Path Transitivity, PT)、路径长度(Path Length, PL)等方法生成了8SC全连接矩阵。随后,使用斯皮尔曼秩相关计算了9SC矩阵与FC矩阵之间的相关性作为SC-FC耦合指标(见图1)。同时,使用Freesurfer软件预处理T1数据,计算大脑皮层厚度(Thickness),皮层和皮层下核团体积(Volume)以及皮层面积(Area)。

      基于Python平台的Scikit-learn工具包实现支持向量机回归(SVR)、决策树回归(CART)、卷积神经网络(CNN)预测每个个体的抑郁症状评分。使用390人作为训练集,使用5-折交叉验证,使用100人作为测试集。模型评估指标使用平均绝对误差(MAE)。
summernote-img
                                                                                                                  1. 结构-功能耦合强度的全脑皮层分布

注:A,余弦相似度(Cosine Similarity,CoS);B,匹配指数(Matching Index,MI);C,可通信性(Communicability,G);D,平均首次通过时间(Mean First Passage Time, MFPT);E,流图(Flow Graphs,FG);F,搜索信息(Search Information,SI);G,路径传递性(Path Transitivity,PT);H, 路径长度(Path Length,PL);I,稀疏结构连接矩阵。

      结果显示,基于SVR模型,余弦相似度(CoS)在验证集和测验集上取得最低预测误差(MAE = 2.31,3.00;2A,D)。基于CART模型,CoS,MIG在验证集取得相同的最低预测误差(MAE = 3.15; 2B),G在测验集上取得最低预测误差(MAE = 3.332E)。基于CNN模型,SI在验证集取得最低预测误差(MAE = 4.02;2C),CoS在测验集上取得最低预测误差(MAE = 3.002F)。在所有预测模型上,SC-FC耦合特征在抑郁预测任务上均优于结构特征(Thickness,VolumeArea)。其中,SVR结合基于余弦相似度的SC-FC耦合特征取得最优结果。
summernote-img
                                                                                                                                                  图2. 基于SC-FC特征预测抑郁评分模型比较

注:AD,支持向量机回归(SVR)在验证集和测验集结果;BE,决策树回归(CART)在验证集和测验集结果;C和F,神经网络(CNN)在验证集和测验集结果。缩写:CoS,余弦相似度(Cosine Similarity);MI,匹配指数(Matching Index);G,可通信性(Communicability);MFPT,平均首次通过时间(Mean First Passage Time);FG流图(Flow Graphs);SI搜索信息(Search Information);PT,路径传递性(Path Transitivity);PL,路径长度(Path Length);SC,稀疏结构连接矩阵;Thickness,皮层厚度;Volume,皮层和皮层下核团体积;Area,皮层表面积。*,在同一模型上取得最低预测误差的数据特征。

      进一步的相关性分析显示,基于SVR模型和余弦相似度矩阵的SC-FC预测抑郁评分结果显示,预测的抑郁评分与实际临床评分之间存在显著相关性(r=0.11, p=0.03)(3A)。这一发现表明SC-FC耦合特征能够有效反映抑郁症状的严重程度。通过对研究样本的抑郁评分分布进行分析,发现实际评分(3B)和模型预测值(图3C)均呈现近似正态分布,且两者分布特征高度一致。这些研究结果从多个角度证实了基于SC-FC耦合特征的机器学习模型在抑郁症状评估中的可靠性和有效性,为发展客观、量化的抑郁障碍评估工具奠定了重要的方法学基础。

summernote-img

                                                                                               图3. 基于SVR和余弦相似度特征预测抑郁评分与真实评分的相关性
 
注:A,抑郁评分真实值与预测值相关性;B,抑郁评分真实值;C,抑郁评分预测值的分布。所有值均标准化。

      此研究结果为本项目建立动态SC-FC耦合算法提供了参考。然而,由于本研究样本为单站点的健康群体,尚未在建立MDD识别模型。因此未来研究需要收集MDD样本,探索能够有效识别MDD的动态SC-FC耦合算法,并明确其神经生理机制。


                                                                        
      1. 已具备的条件

      本项目的实验条件得到充分保障,由济宁医学院附属山东省戴庄医院负责受试者样本的数据收集。该医院作为三级甲等精神专科医院,拥有2200余张精神病专科病床和1118名在岗职工,就诊患者遍及省内外,确保病例来源的充足和数据质量的可靠。该医院引进了一套西门子Lumina 3.0T核磁共振成像设备,为本项目收集sMRI、DWI、fMRI数据提供了充足的扫描时间和技术支持。项目申请人所在课题组拥有3台高性能计算集群,配备200余个计算核心和100TB存储空间,支持大规模神经影像数据的分析和存储。已安装Matlab、Freesurfer、FSL等神经影像分析软件,以及Anaconda编程环境,为项目提供技术支持。

      2. 尚缺少的条件

      部分高性能计算资源不足:随着数据规模的扩大,现有计算集群的计算能力和存储空间可能无法完全满足项目后期的大规模数据分析和深度学习模型训练需求;
      部分多模态数据采集设备不足:虽然已具备MRI设备,设备数量和技术支持可能不足,难以满足大规模样本的同步采集需求;
      跨学科合作深度不足:项目涉及精神医学、神经影像学、人工智能等多个领域,现有团队在人工智能算法优化和模型泛化能力方面可能存在一定局限性。

      3. 解决方法

      扩展计算资源:申请使用济宁医学院及其他合作单位的高性能计算资源,补充现有计算集群的不足。利用云计算平台(如阿里云、腾讯云)进行分布式计算和存储,满足大规模数据处理需求。与济宁医学院附属医院及其他合作医院共享设备资源,优化设备使用效率;
      加强跨学科合作:邀请人工智能领域的专家加入课题组,优化机器学习模型的设计和训练过程。与国内外高水平研究机构建立合作关系,开展联合研究和学术交流,提升项目的技术水平;
      技术培训与支持:组织团队成员参加神经影像数据处理、机器学习算法优化等方面的培训,提升整体研究能力。

经费预算

开支科目 预算经费(元) 主要用途 阶段下达经费计划(元)
前半阶段 后半阶段
预算经费总额 20000.00 12000.00 8000.00
1. 业务费 19000.00 11000.00 8000.00
(1)计算、分析、测试费 15000.00 10000.00 5000.00
(2)能源动力费 0.00 0.00 0.00
(3)会议、差旅费 0.00 0.00 0.00
(4)文献检索费 1000.00 1000.00 0.00
(5)论文出版费 3000.00 0.00 3000.00
2. 仪器设备购置费 0.00 0.00 0.00
3. 实验装置试制费 0.00 0.00 0.00
4. 材料费 1000.00 1000.00 0.00
结束