3.1糖酵解与肝纤维化的相关性研究进展
肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是在各种致肝脏损伤因子作用下所导致的慢性肝脏病变，是慢性肝病向肝硬化发展的必经中间环节，肝纤维化的进一步发展可形成肝硬化、肝癌，对患者的健康与生命造成重大威胁[1]。肝星状细胞（Hepatic stellate cell，HSCs）异常活化、增殖，合成细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是肝纤维化的中心环节[2]。在正常肝组织中HSCs处于静息状态，但当肝脏受到物理、化学或微生物感染等病理因素刺激时，处于静息状态的HSC被激活，活化的HSCs转化为肌成纤维样细胞，而肌成纤维样细胞在生物能量学和生物合成需求方面与高增殖性癌细胞相似，这个现象称为“Warburg”效应[3]。继而造成肝脏内ECM过度积聚，逐渐形成肝纤维化[4]。
而当处于静息状态的HSC被激活转变为成纤维细胞，能量代谢发生转变，由氧化磷酸化（OXPHO）产生ATP转变为通过糖酵解产能[5]。这种代谢方式类似于肿瘤细胞中发现的Warburg效应，为HSC持续供能，加速肝纤维化的进程。研究表明，CPEB4可以诱导糖酵解的发生，并激活小鼠和人肝星状细胞促进肝纤维化的发生[6]；活化的HSC的外泌体可以通过传递糖酵解关键蛋白影响肝脏非实质细胞的能量代谢转换[7]；OroxylinA可以通过抑制LDHA阻断HSC的糖酵解，减轻四氯化碳诱导的肝损伤[8]。前期实验结果发现活化后的HSC细胞培养基中乳酸和葡萄糖的含量表达增多，活化后的HSC中LDHA和GLUT1表达增多（见研究基础，图2，3），这进一步说明了糖酵解在肝纤维化的发生发展中起着至关重要的作用。
3.2 Nur77与肝纤维化糖酵解的相关性研究进展
近几年国内外学者开始关注肝纤维化形成中核转录因子的相关性研究，认为包括Nur77在内的孤儿NR4A亚家族最近已成为治疗炎症的靶标。蒋玉洁等报道Nur77可调节巨噬细胞炎症反应[9]。在炎症肺病中，Nur77可以通过抑制NF-KB信号传导途径，进而来抑制对促炎刺激的免疫反应[10]。在糖尿病小鼠模型中，Nur77可以下调Fbpl和Slc2a2基因的表达，调控胆固醇及糖的代谢[11-13]。胰岛素能够诱导脂肪细胞中Nur77表达上调，而在胰岛素抵抗的动物模型中，骨骼肌和脂肪组织中Nur77表达则显著下调[14]。Nur77还可以降低炎性滑膜组织、银屑病和多发性硬化等炎性疾病的局部炎症反应[15-18]。另外，有研究报道Nur77的缺失加重LPS/D-GalN或Poly（I:C）/D-GalN诱导的小鼠肝脏损伤[19]，
Nur77核-浆转运可介导肝癌细胞凋亡，这提示Nur77可能是肝脏病变的生物标志物及潜在治疗靶点。前期生信分析发现Nur77信号通路与肝纤维化相关度较高（见研究基础，图5）。综上，Nur77与肝纤维化的发生发展有着密切关系。
肝星状细胞（HSC）的活化是肝纤维化的核心环节，而这一过程伴随着从氧化磷酸化向糖酵解的转变（Warburg效应）[20]。Nur77作为一种重要的转录调控因子，能够通过结合并稳定糖异生关键酶（如PEPCK1等）的表达，抑制糖酵解，减少HSC的能量供应，从而抑制其活化和纤维化功能[21]。此外，Nur77还通过调控炎症信号通路（如TGF-β）和氧化应激反应，进一步影响HSC的代谢状态和纤维化进程[22]。这些发现提示，Nur77可能通过调控糖代谢重编程在肝纤维化中发挥保护作用，为肝纤维化的治疗提供了新的潜在靶点。
3.3糖异生关键酶PEPCK1和糖酵解的关系
糖异生作用是指非糖物质如生糖氨基酸、乳酸、丙酮酸及甘油等转变为葡萄糖的关键代谢途径[23]。在高等生物能量代谢调控网络中，糖异生与糖酵解作为葡萄糖代谢的两条逆向通路，通过关键酶系的级联调控实现动态平衡[24]。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（Phosphoenolpyruvate
carboxykinase 1，PEPCK1）作为糖异生途径的限速酶，其催化线粒体内草酰乙酸（Oxaloacetate，OAA）脱羧生成磷酸烯醇式丙酮酸（Phosphoenolpyruvate，PEP）的反应，这一过程不仅实现了细胞器间代谢物的跨膜转运，还通过增加PEP的浓度，间接抑制了糖酵解的关键酶丙酮酸激酶（PEK-1）[25]。值得注意的是，PEP本身并不直接抑制PEK-1的活性，而是通过高浓度的PEP改变细胞内的代谢物浓度（如ATP、ADP等）和触发变构机制来间接抑制PEK-1的活性，从而减缓糖酵解的进程[26]。
进一步研究发现，糖酵解终产物丙酮酸可经线粒体丙酮酸羧化酶（Pyruvate carboxylase）再生为OAA，通过PEPCK1重新合成PEP，形成“丙酮酸-OAA-PEP”代谢环路。该循环不仅为肝脏糖异生提供碳骨架，还通过调节TCA循环中间物库容影响细胞氧化还原状态[27-28]。PEP作为双向代谢枢纽，既参与糖异生反应链，又影响糖酵解的进程，使得代谢网络具备了双向可塑性。这种调节机制使得细胞能够根据能量需求和代谢状态灵活调节葡萄糖的代谢方向，从而维持机体的能量平衡与代谢稳态。
3.4大黄蛰虫丸抗肝纤维化的机制研究
从中医学角度来说，肝纤维化属于“积聚”、“癥瘕”、“肝着”、“臌胀”、“黄疸”等病范畴，中医医家认为肝纤维化是由于湿热余毒未尽，伏于营血，瘀热互结阻络；迁延日久使机体气血瘀滞，正气亏损[29]。《血证论》记载：“瘀血在脏腑经络之间，则结为癥瘕”，表明肝纤维化与气滞血瘀关系密切。
大黄蛰虫丸出自张仲景《金匮要略》，具有破瘀生新、缓中补虚、清热润燥、滋阴养血之功效，由熟大黄、土鳖虫、水蛭、虻虫、蛴螬、干漆、桃仁、炒苦杏仁、黄芩、地黄、白芍、甘草组成，是祛瘀生新的代表方剂。其中大黄、土鳖虫、水蛭、虻虫、蛴螬、干漆、桃仁活血化瘀、软坚散结，具有改善肝脏微循环障碍和促纤溶、抗血栓的作用，这些益气活血化瘀药物可缓解肝纤维化气滞血瘀状态；地黄、白芍、甘草滋阴养血，缓中补虚，能够提高机体免疫功能，调节肝脏炎症及机体免疫反应。研究表明大黄蛰虫丸具有抗血栓作用[30]，大黄蛰虫丸可调节血脂异常，改善内皮细胞功能[31]。我们近年来的研究表明大黄蛰虫丸能够有效调节机体炎症因子水平，减少胶原沉积及病理损伤。同时有研究表明，大黄素可通过激活核受体Nur77诱导肝星状细胞衰老，抑制其活化及细胞外基质分泌，进而显著减轻肝纤维化进程[32]。
本研究创新性地将大黄蛰虫丸的抗纤维化功效与 Nur77/PEPCK1
代谢轴建立紧密联系。经深入探究，既为肝纤维化治疗开拓全新靶点干预策略，提供切实可行的治疗靶点；又为肝纤维化机制探索提供崭新思路，拓宽对其发病机制的认知维度。同时，极大充实大黄蛰虫丸临床应用的理论根基，为其在肝纤维化临床治疗中的广泛且精准运用，给予坚实有力的理论支撑，助力推动肝纤维化治疗领域实现新突破与发展 
图1 假说机制图
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