1. 研究意义
多项研究表明恶性肿瘤疾病患者在疾病进展过程中或多或少均伴随有负面情绪，常见的抑郁情绪可对免疫系统与神经内分泌系统功能造成影响，从而促使肿瘤发展，因而严重的抑郁状态是影响恶性肿瘤患者生存及预后的重要因素。然而，目前针对结肠癌相关抑郁的临床治疗手段有限，传统抗抑郁药物存在起效慢、耐药性及与化疗药物相互作用等问题。因此，探寻新型干预策略具有重要科学价值。小檗碱作为黄连等中药的核心活性成分，已被证实具有多靶点抗肿瘤和神经保护作用，但其对“肿瘤-抑郁”共病的干预潜力尚未被系统挖掘。本项目基于网络药理学和实验验证研究小檗碱抗结肠癌合并抑郁的作用机制，研究不仅有助于探讨小檗碱抗结肠癌合并抑郁的新机制，更能够为结肠癌合并抑郁药物治疗新靶点发现提供一定的理论依据。
2. 结肠癌合并抑郁的发展治疗现状
多年来，结肠癌的发病率较高，在胃肠道肿瘤的发病率中位居第三位，结肠病史、家族遗传易感性、特定的饮食习惯、肥胖、年龄、生活习惯等因素均为结肠癌的高危因素[1][2]，临床上多用手术联合化疗进行治疗。临床治疗结肠癌时,特别是部分低位肠癌,一般需要经造瘘手术治疗挽救生命。结肠癌造瘘患者心理障碍以焦虑、抑郁、恐惧等较为常见,这些心理障碍问题可对其心理健康造成严重影响,降低治疗及康复依从性,从而影响治疗效果,降低生活质量,严重时甚至促使患者产生厌世思想以及自杀念头[3]。而结肠癌术后的化疗周期较长，副反应明显，极易导致患者滋生不良情绪，影响患者治疗依从性。研究表明，化疗前存在焦虑情绪会进一步加重患者在化疗期间恶心呕吐的程度及发生频率[4][5]。严重的恶心、呕吐又会导致患者焦虑抑郁情绪进一步加重，形成恶性循环。由此可见，结肠癌患者出现抑郁共病的趋势逐渐上升，而有研究证实[6]，癌症带来的心理相关问题会直接影响患者的治疗效果及生活质量，因此临床应予以关注，引起重视。
临床上有关结肠癌合并抑郁的治疗通常采用心理干预、健康宣教、社会支持干预、强化护理模式及新型干预模式等心理治疗为主[3]。但心理治疗存在干预时间长，短期内见效缓慢的缺点。而使用常规抗抑郁药物氟西汀通过减少患者神经元吸收5-羟色胺的含量，使得突触细胞中能够使用的神经递质不断增加间，从而起到缓解抑郁症状的作用[10][11]。然而，传统抗抑郁药对肿瘤患者存在疗效局限和产生副作用（如免疫抑制、药物相互作用）的问题，亟需安全有效的新策略。
3. 结肠癌合并抑郁治疗的新视角：小檗碱
小檗碱（berberine，BBR）是一种从小檗科、毛茛科、芸香科等天然植物中提取的季胺型异喹啉类生物碱，含小檗碱类植物黄连的医学价值最早被记录在公元200 年的《神农本草经》，用于神经精神疾病、肿瘤等疾病的治疗[11]。临床研究表明，BBR能通过多途径调节细胞生物过程从而抗CRC。BBR可阻滞细胞周期、抑制端粒酶活性[156]、抑制脂肪酸代谢[167]、调节信号通路[18]等多途径抑制CRC细胞增殖。此外，BBR促进线粒体凋亡、调节凋亡相关蛋白促进CRC细胞凋亡[189]。BBR亦能有效减少 CRC细胞侵袭转移，防止癌症扩散[1920]。不仅如此，BBR能够提高益生菌丰度，降低CRC相关致病菌丰度、改善患者肠道菌群条件;抑制炎症因子，减少炎症反应及抑制炎癌转化途径[201]。BBR还能够促进CRC细胞自噬、诱导免疫原性细胞死亡[12]。小檗碱可通过抑制单胺氧化酶A（MAO-A）的活性，减少5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）的降解，从而提高这些神经递质在中枢神经系统的浓度，改善抑郁症状。此外，小檗碱还可以通过抑制NF-κB信号通路、减少炎症小体（如NLRP3）的激活，降低促炎细胞因子的释放，从而缓解神经炎症对海马和前额叶皮质的损伤[13][14]。
本研究运用网络药理学方法系统分析小檗碱治疗结肠癌合并抑郁的多靶点作用及潜在机制，并基于结肠癌细胞模型（HCT116）和抑郁动物模型（慢性不可预知应激模型）验证小檗碱对肿瘤生长和抑郁行为的双重调控作用，旨在为临床综合治疗结肠癌合并抑郁以及小檗碱的新用药开发提供理论依据。
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