抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种以显著而持久的心境低落、兴趣减退及认知功能损害为核心特征的高致残性精神疾病。据世界卫生组织统计，MDD患者已超3.5亿人。我国MDD患病率亦呈上升趋势，最新流调显示终身患病率接近7%，患者人数逾9500万，疾病负担沉重[1]。MDD治疗面临严峻挑战,应答率不足、起效延迟、残留症状多、复发率高等问题突出，且长期用药可能伴随副作用。中医药具有整体调节和多靶点干预优势，在抑郁症临床治疗中具有不可替代的优势，其作用机制与现代神经科学的融合研究已成为开发新型疗法的关键突破口。
柴胡为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根，具有疏散退热、疏肝解郁、升举阳气之功效，是临床治疗抑郁症的中药方剂中应用频次最高的中药[2]。目前研究认为柴胡皂苷（Saikosaponins, SS）类成分和黄酮类成分是柴胡主要的抗抑郁药效物质基础[3] ，其中柴胡皂苷A（Saikosaponins A,SSA)可激活BDNF-TrkB-ERK/CREB通路增加海马神经元树突棘密度，抑制TLR4/NF-κB信号降低炎性因子TNF-α、IL-6水平[4]；柴胡皂苷D（Saikosaponins D,SSD)可通过调控PI3K/Akt/FoxO1通路减少神经元凋亡、增强HPA轴功能、促进海马神经元突起生长等发挥抗抑郁作用[5]。此外，柴胡还含有大量挥发油类成分，南柴胡挥发油含量高于北柴胡。挥发油及其有效成分易透过血脑屏障，能快速与中枢神经系统受体相互作用而改善患者的焦虑和抑郁状态[6]。逍遥散的拆方药队柴胡、当归、薄荷（Chaihu,Danggui,Bohe,CDB）具有与全方相当的抗抑郁作用，CBD挥发油能显著提高LPS模型小鼠糖水偏好率、缩短强迫游泳和悬尾试验不动时间，其抗抑郁作用与激活PI3K/AKT/Nrf2信号通路、提高抗氧化水平并减轻神经炎症有关[7]。课题组前期研究结果发现，柴胡挥发油能显著改善LPS诱导的炎症性抑郁模型小鼠抑郁样行为，透射电镜检查发现LPS模型组小鼠海马神经元突触数量减少、突触间隙增宽、突触后密度（postsynaptic density,PSD）变薄，柴胡挥发油能改善模型小鼠的突触数量和结构变化。
突触结构和功能在外界因素影响下发生相应变化即突触可塑性，是神经元之间建立联系的基础，具体表现为神经元之间的联系强度的变化，如突触中信号传递效能的变化、单个突触的大小变化或突触数量的变化。突触可塑性降低是抑郁发生的病理基础：抑郁症患者大脑前额叶皮层和海马区突触密度显著降低，树突棘数量减少，伴随长时程增强（long-term potentiation ,LTP）功能受损和长时程抑制（long-term depression ,LTD）过度激活[8]。突触可塑性变化的分子生物学机制涉及多种分子的协同作用与信号通路的动态调控。核心过程包括：① 受体动态调控，NMDA受体激活引发钙离子内流，通过CaMKII等激酶活化，促进AMPA受体插入突触后膜，增强突触强度[9]；② 细胞骨架重组，肌动蛋白在Rho家族GTP酶调控下发生聚合或解聚，驱动树突棘形态转变[10]；③ 神经营养因子介导的信号传递，脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF）与其受体TrkB结合，激活MAPK/ERK、PI3K/Akt通路，促进突触相关蛋白（如PSD-95）表达与突触结构稳定[11]；④ 局部蛋白质合成，突触周围mRNA（如Arc、CaMKIIα）在mTOR等通路调控下翻译，补充突触可塑性所需的结构蛋白[12]。这些分子事件共同介导了突触形态的长时程增强（LTP）或抑制（LTD），是学习与记忆的细胞分子基础。
抗抑郁治疗可通过调节突触可塑性改善抑郁症状，如氯胺酮通过阻断NMDA受体可促进BDNF释放，增强突触可塑性发挥抗抑郁作用[13]。研究发现许多中药活性成分也可调节突触可塑性，如地黄主要活性成分梓醇可上调TrkB磷酸化水平，增强突触棘密度，并上调突触功能分子PSD95和SYP表达发挥抗抑郁作用[14]；人参皂苷Rb1下调慢性不可预知性温和应激模型小鼠中miR134表达，激活BDNF信号通路，调节海马可塑性[15]；葛根素可通过调节海马胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/BDNF/TrkB信号传导，改善突触可塑[16]。调节突触可塑性也是柴胡类方抗抑郁的主要作用机制，柴胡加龙骨牡蛎汤通过调控AMPK/mTOR自噬通路，改善帕金森抑郁大鼠的抑郁状态，并通过调控p38 MAPK通路改善前额叶皮质突触可塑性，从而改善慢性肾病小鼠的抑郁行为[17]。此外，柴胡加龙骨牡蛎汤还能提高卒中后抑郁大鼠突触后致密蛋白-95（PSD-95)[18]水平，进一步改善突触结构。
柴胡挥发油对抑郁症突触可塑性改变的影响尚未见研究报道，我们的前期研究结果表明柴胡挥发油能改善LPS模型小鼠海马突触结构变化，但其改善突触可塑性的作用机制有待深入研究。CUMS模型通过模拟人类生活中的不良应激事件诱发动物抑郁样症状,其病理生理机制更符合人类抑郁症的发病机制，是经典的抑郁症动物模型。因此，我们拟建立CUMS模型，通过突触超微结构变化、树突棘形态观察、突触相关蛋白表达情况变化等评价CUMS模型动物突触可塑性变化及柴胡挥发油的干预作用，并对其作用机制进行探究，为阐明柴胡挥发油抗抑郁作用机制、研发新型抗抑郁药物提供实验参考。
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