（三）国内外研究现状和发展动态
糖尿病周围神经病变( Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是由患者机体高血糖状态所致的神经性病变，是糖尿病最常见的慢性并发症之一[1]，约有50%～90%的糖尿病患者发病，且症状出现较早［2］。DPN主要临床变现为肢体感觉和运动神经功能障碍，临床症状主要表现为肢体麻木、蚁走、灼痛等，并发溃疡、骨髓炎等，严重者导致败血症、肌肉萎缩、瘫痪、关节畸形等[3]。严重程度从远端到近端呈梯度，称为长袜手套神经病变。1型和2型糖尿病的远端对称性多发性神经病变与周围神经的结构变化相关，包括微血管病变和节段性脱髓鞘，并与远端轴突凋亡相关,使临床上感觉、运动异常和表皮内神经纤维（ intraepidermal nerve Fibers，IENF）密度降低。神经变性在最长轴突中最为严重[4]。
1.目前糖尿病周围神经病变发病机制研究进展
DPN的发病机制包括高糖引起多元醇通路激活、晚期糖基化终末产物损伤外周神经、硝化应激、内质网应激等。此外，血脂紊乱、代谢性炎症、胰岛素抵抗、微血管病变、神经营养因子等也参与其中［5］。
1.1高糖应激参与的外周神经损伤机制
神经细胞能量的获得主要依赖葡萄糖，高血糖引起的代谢紊乱直接影响神经细胞的代谢，而血糖控制有助于糖尿病神经病变控制。研究表明，波动的血糖水平对糖尿病神经病变进展的影响更大。强化的血糖控制可以使 1 型糖尿病患者获益，而2型糖尿病则效果有限［6］。高血糖引起的外周神经损伤主要通过如下途径发挥作用。
1.1.1多元醇途径
长期高血糖时，葡萄糖的旁路代谢——多元醇通路激活。多元醇通路有两个关键酶，醛糖还原酶( aldose reductase，AR) 和山梨醇脱氢酶，葡萄糖经前者催化生成山梨醇，山梨醇再经山梨醇脱氢酶催化生成果糖。神经组织内不含果糖激酶，不能利用果糖，从而造成山梨醇和果糖的大量堆积，在胞内形成很高的渗透压，导致神经细胞肿胀、变性甚至坏死［7］。在葡萄糖被醛糖还原酶还原为山梨醇的反应中，大量消耗了还原型辅酶Ⅱ( NADPH) 。NADPH 是谷胱甘肽还原酶催化氧化型谷胱甘肽( GSSG) 转化为谷胱甘肽( glutathione，GSH) 的辅酶，导致 GSSG 向 GSH 的转化受限。GSH 的降低限制了 GSH 过氧化物酶将过氧化氢还原为水，使氧化应激增加。高血糖还可导致 Na+ /K + 泵的功能异常，导致轴突外Na+的堆积，Na+跨膜运输下降，轴突结构和功能受损［8］。肌醇是合成细胞膜脂质—聚磷酸肌醇磷脂的主要成分，具有模拟胰岛素的特性，可以降低餐后血糖。肌醇代谢异常与胰岛素抵抗和糖尿病微血管并发症相关。肌醇可以用来预防和治疗糖尿病神经病变［9］。葡萄糖与肌醇的空间结构相似，高血糖时，细胞外大量的葡萄糖可竞争性抑制神经组织摄取肌醇，细胞内大量多元醇的聚积也干扰肌醇的正常代谢，致使神经细胞内肌醇减少甚至耗竭，从而影响神经功能。
1.1.2晚期糖基化终产物途径
持续高血糖的环境下，蛋白质、脂质或核酸等大分子物质在没有酶参与的条件下，自发地与葡萄糖或其他还原单糖反应，生成稳定的共价化合物，该反应过程称非酶糖基化反应，所形成的不可逆聚合物称晚期糖基化终末产物(advanced glycation endoproducts，AGEs) 。沉积于神经组织的 AGEs 修饰细胞骨架
蛋白、髓鞘蛋白及基质蛋白等，从而破坏神经结构［10］。细胞外脂肪和蛋白AGEs 结合到细胞表面的受体，特别是 AGE 受体(RAGE) ，启动炎症级联反应，改变外周神经的功能和结构，导致神经病变。2型糖尿病病人的皮肤活检标本发现RAGE 的表达水平在DPN病人中升高［11］。AGEs与RAGE结合，可破坏髓鞘的完整性，影响神经组织的微管蛋白。微管系统结构和功能的改变可引起神经分泌障碍、轴索神经传导缺陷以及轴索的萎缩，使胞内基质蛋白对周围神经纤维的营养作用受到损害，神经的再生和修复受阻。另外，AGEs可修饰血浆蛋白产生配体，与位于巨噬细胞、血管内皮细胞及雪旺细胞上的RAGE结合。AGEs与RAGE结合可以诱导细胞内活性氧簇(ROS) 明显增多，从而造成氧化应激损伤。乙二醛酶则可通过干预 AGEs 的生成，对糖尿病神经病变具有保护作用。AGEs 与其受体结合可迅速活化DADPH氧化酶，后者是高糖诱导ROS产生的主要致病因素[12]。
1.1.3己糖胺和蛋白激酶C途径
高糖引起的糖酵解增加破坏了几种可促进神经元损伤的代谢途径。糖酵解中间体果糖-6-磷酸进入己糖胺途径，发生一系列反应形成尿苷5-二磷酸-N-乙酰葡糖胺(GlcNac)。GlcNac是结合常见转录因子（如Sp-1）上丝氨酸/苏氨酸残基的糖基团之一，促进脂质稳态障碍、炎症和并发症对组织的损伤，包括周围神经。糖酵解增加还导致另一种中间体磷酸二羟基丙酮蓄积，后者转化为甘油二酯(DAG)。在并发症易损组织中验证了DAG的增加，尤其是DAG激活神经元PKC。在啮齿类动物糖尿病模型中，尤其是STZ大鼠，活化的PKC可导致多种代谢损伤，包括胰岛素抵抗、Na+/K+ ATP酶功能破坏、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子β(TGFβ)的基因表达改变，进而导致血管收缩、缺氧和神经元损伤。
1.2血脂紊乱参与的外周神经损伤机制
1.2.1游离脂肪酸的神经细胞毒作用
游离脂肪酸被认为是导致糖尿病神经病变的主要因素之一。FFA 的增加也参与胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，并共同促进了糖尿病神经病变的发生。FFA 以甘油三酯的形式贮存在脂肪细胞中，是禁食情况下的主要能量来源。脂肪分解代谢活跃状态下，FFA大量入血，产生高 FFA 血症。FFA与胰岛素抵抗有密切关系，可以抑制葡萄糖氧化，抑制胰岛素的信号传导，使GLUT-4 转位下降，导致葡萄糖运输降低。FFA可损伤血管内皮，导致糖尿病并发症的发生。血液循环中长链脂肪酸( LCFAs) 水平增多的情况下，线粒体对LCFAs 的摄取增加，导致不完全的β氧化。LCFAs 也可使线粒体生成ATP解偶联。长链酰基辅酶A合成酶 1( Acsl1) 可纠正这种改变。体外实验发现，在PC-12细胞中，高浓度的FFA可通过p38-MAPK途径诱导P2X7的表达和IL-6的释放［13］。在原代培养的施万细胞中，Acsl1 过表达可防止长链脂肪酸诱导的氧化应激的线粒体功能障碍［14］。除了直接对外周神经系统的损伤作用，FFA 可以通过促进炎性因子的释放，导致外周神经的损伤。
1.2.2血脂紊乱加重外周神经功能的损伤
2型糖尿病重要的特征之一是患者存在血脂紊乱。血脂异常通常包括血浆中甘油三酯和 LDL 胆固醇水平升高，同时还存在 HDL 胆固醇水平的下降。血脂异常参与了糖尿病神经病变的发生发展。单独的高脂血症即可导致外周神经功能障碍。影响脂肪代谢的左旋肉碱也在糖尿病并发症中发挥作用［15］。在高血糖合并高脂的情况下，施万细胞可出现内质网应激，并伴随钙稳态失衡。脂质与ROS或过氧化物反应形成的脂质过氧化物具有细胞毒性并消耗GSH。然而，仅仅为高葡萄糖暴露而没有脂毒性存在时，则不影响细胞的活性或内质网钙水平。降血脂药物非诺贝特可降低糖尿病患者的截肢发生率。结合一部分糖尿病神经病变患者给予强化葡萄糖控制治疗，未见明显的神经功能改善，提示脂质代谢异常在糖尿病神经病变中发挥重要作用。
1.3胰岛素抵抗与外周神经损伤机制
胰岛素抵抗是2型糖尿病区别于1型糖尿病的特征之一。1型糖尿病动物给予胰岛素可缓解疼痛，并且逆转感觉和运动神经传导速度的降低，提示胰岛素对神经元的直接营养作用。胰岛素受体和胰岛素受体底物广泛地表达在外周神经元的胞体和轴突。高胰岛素血症时，神经元可出现胰岛素抵抗，影响神经细胞功能，影响下游信号PI3K/Akt，p70S6K和GSK3β信号传导，从而导致神经元损伤和功能障碍。在ob/ob 2型糖尿病小鼠模型中DRG神经元的胰岛素刺激Akt磷酸化和神经轴突的生长均受抑制。长期慢性的胰岛素信号途径异常，影响PI3K/Akt 途径调节线粒体代谢和氧化磷酸化能力，从而对神经元线粒体的功能产生影响，导致氧化应激，影响线粒体的生成［16］。
通过以上研究我们不难发现，DPN形成机制相对复杂，高血糖、高血脂等代谢紊乱状态可通过多种途径导致神经元损伤，引起DPN。针对以上机制途径，西医分别研发了相应药物，如针对多元醇途径使用醛糖还原酶抑制剂治疗[17]，针对晚期糖基化终产物途径应用氨基胍[18]，针对己糖胺和蛋白激酶C途径应用蛋白激酶抑制剂治疗。以上药物在临床应用中，均因达不到相应的治疗浓度或副作用过大而被淘汰。[19]因此我们认为面对DPN复杂的发病机制，能否找出其共性是治疗DPN的研究方向。通过对这些途径梳理，我们可以发现这些途径发生过程中共同引起线粒体氧化还原状态的失衡，造成线粒体功能障碍。DPN是一种进行性外周神经系统退行性疾病，对能量需求量非常大。线粒体功能障碍被认为是DPN发病的一个重要因素[20]。
2.目前针灸治疗糖尿病周围神经病变作用机制及研究进展
近年来中医药的应用在治疗糖尿病周围神经病变方面取得较大进展，临床疗效显著[21]。针灸治疗作为中医中机理复杂有效的治疗手段，在糖尿病周围性神经病变上有治疗效果，其治疗在改善神经代谢、加速神经传导、恢复神经功能等方面具有更好的疗效，能缓解临床症状，减轻病人的痛苦。
2.1改善代谢紊乱
如前所述，DPN患者的代谢紊乱主要表现为高血糖导致的多元醇通路亢进、肌醇减少、非酶蛋白糖基化异常以及脂代谢异常。针灸治疗对于代谢紊乱的调节作用则体现在其能降低DM患者的血糖、血脂、糖化蛋白等指标[22]，抑制AGEs的表达[23]等方面。
2.2减少氧化应激
在长期的高血糖状态下，机体对自由基清除能力下降，同时游离自由基大量产生，机体内部氧化因子和抗氧化因子的平衡被打破，因此出现氧化应激损伤。实验研究表明针刺可以使大鼠血清和坐骨神经中超氧化物歧化酶( SOD)含量升高，丙二醛( MDA)水平降低[24.]，并可减轻细胞及细胞间一氧化氮( NO) 的毒性。
2.3提高神经营养因子的表达
目前对于神经营养因子的研究主要是关于NGF的研究。NGF是最早被发现的神经营养因子，是具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子。电针可以增加DPN模型大鼠坐骨神经NGF受体的表达，从而对损伤的坐骨神经起到修复的作用，电针能够改善DPN模型大鼠坐骨神经的病理形态和超微结构，对神经具有保护作用。[25] 近来发现脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养素-3(NT-3)对中枢和周围神经组织有广泛作用,对神经元发育有促进作用,并能使受损神经元免于凋亡。,“双固一通”艾灸法通过影响 BDNF 和 NT-3的产生,保护糖尿病大鼠的感觉神经元,对糖尿病及并发症周围神经病变起到治疗作用。[26.]
2.4改善神经传导功能
神经传导功能是诊断DPN的一个重要指标，临床上普遍以神经传导速度来评定，通常包括运动神经传导速度( MCV) 和感觉神经传导速度( SCV) 的测定，前者主要反映髓鞘的损害程度，后者主要反映轴索的损害程度。临床实验多通过监测正中神经、胫神经、腓总神经等主干神经的MCV和SCV进行比较观察，大量的试验均表明针灸可以有效地提高DPN患者的运动及感觉神经传导速度，从而证明针灸治疗可以有效改善DPN患者的神经传导功能。[27-28]
2.5促进血管损伤的修复
DPN 患者的血管损伤主要表现为微血管结构发生异常改变，这种微血管病变改变大多经历微循环障碍、血管内皮细胞增生、基膜增厚、血黏度增高、血小板黏附、红细胞聚集、血栓形成，最终导致微血管闭塞。其原理与中医学瘀血阻络的病机基本相似，而针灸具有良好的活血化瘀、疏通经脉等功效，可以有效地改善微血管病变。[29]
参考文献：
[1]Perez-Matos MC，Morales-Alvarez MC，Mendivil CO． Lipids: A suitable therapeutic target in diabetic neuropathy?［J]．J Diabetes Res，2017，2017( 7) : 6943851．
[2]Bommer C，Heesemann E，Sagalova V，et al． The global economic bur- den of diabetes in adults aged 20 － 79 years: a cost-of-illness study［J]．Lancet Diabetes Endocrinol，2017，5( 6) : 423．
[3]Schreiber AK, Nones CF, Reis RC, et al. Diabetic neuropathic pain:Physiopathology and treatment[J]. World J Diabetes, 2015, 15, 6(3): 432 -44.
[4] Said G. Diabetic neuropathy—a review. Nat Clin Pract Neurol.2007;3:331–40.
[5]杨秀颖，张莉，陈熙，等．2 型糖尿病周围神经病变机制研究进展［J］.中国药理学通报，2016，32( 5) : 598-602．
[6]Callaghan B C，Little A A，Feldman E L，Hughes Ｒ A． Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy［J］．Cochrane Database Syst Rev，2012，6: CD007543．
[7]Miranda-Massari J Ｒ，Gonzalez M J，Jimenez F J，et al． Metabolic correction in the management of diabetic peripheral neuropathy:improving clinical results beyond symptom control［J］． Curr Clin Pharmacol，2011，6( 4) : 260 － 73．
[8]Kiernan M C． Emergence of a predictive clinical biomarker for diabetic neuropathy［J］．Diabetes，2012，61( 6):1346 － 7．
[9]Croze M L，Soulage CO．Potential role and therapeutic interests ofmyoinositol in metabolic diseases［J]．Biochimie，2013，95( 10) :1811-27．
[10]Yang X Y，Du G H． Advanced glycosylation end products and related drug development［J］．Chin Pharmacol Bull，2011，27 ( 9 ) :1185 － 8．
[11]Park S Y，Kim Y A，Hong Y H，et al． Up-regulation of the receptor for advanced glycation end products in the skin biopsy specimens of patients with severe diabetic neuropathy［J］．J Clin Neurol，2014，10( 4) : 334 － 41．
[12]Forbes J M，Cooper M E． Mechanisms of diabetic complications［J］． Physiol Ｒev，2013，93( 1) : 137 － 88．
[13]Xu H，Wu B，Jiang F，et al． High fatty acids modulate P2X( 7) expression and IL-6 release via the p38 MAPK pathway in PC12 cells［J］． Brain Ｒes Bull，2013，94: 63 － 70．
[14]Hinder L M，Figueroa-Ｒomero C，Pacut C，et al． Long-chain acyl coenzyme A synthetase 1 overexpression in primary cultured Schwann cells prevents long chain fatty acid-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction［J］．Antioxid Redox Signal，2014，21( 4) : 588－600．
[15]曹 玉，李 萍，徐毅君，等. 糖尿病及其并发症患者血浆中左卡尼汀及其酰化物的含量分析研究［J］． 中国药理学通报，2014，30( 7) : 952－5.
[16]Kim B，Feldman E L.Insulin resistance in the nervous system［J］．Trends Endocrinol Metab，2012，23( 3) : 133 － 41．
[17]Grewal AS, Bhardwaj S, Pandita D, Lather V, Sekhon BS. Updates on Aldose Reductase Inhibitors for Management of Diabetic Complications and Non-diabetic Diseases. Mini Reviews in Medicinal Chemistry. 2015; 16:120–162.
[18]Thornalley PJ. Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the formation of advanced glycation endproducts. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2003; 419:31–40. [PubMed: 14568006]
[19]Feldman EL, Nave KA, Jensen TS, Bennett DLH. New Horizons in Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Bioenergetics, and Pain. Neuron. 2017 Mar 22;93(6):1296-1313. doi: 10.1016/j.neuron.2017.02.005.
[20]Fernyhough P. Mitochondrial dysfunction in diabetic neuropathy: a series of unfortunate metabolic events. Curr Diab Rep 2015; 15(11): 89.
[21]陈舒婉，高怀林 . 糖尿病周围神经病变的中医研究进展 [J]. 疑难病杂志，2019，18（02）:213-216.
[22]陈丽，梁凤霞，陈瑞，等 .“标本配穴”针灸结合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床对照研究［J］. 中国中西医结合消化杂志，2014，22( 4) : 178－181.
[23]苏纪武，毛翔，孙远征，等 . 温针灸对糖尿病大鼠坐骨神经AGEs mＲNA、ＲAGE mＲNA 表达的影响［J］. 针灸临床杂志， 2010，26( 2) : 51－54.
[24]孙远征，吴迪，徐莺莺，等 . 电针对糖尿病周围神经病模型大鼠血清和坐骨神经 SOD、MDA 影响的研究［J］. 针灸临床杂志，2009，25( 7) : 52－54
[25]阮继源,张文红,杨丹红.电针对糖尿病周围神经病变模型大鼠外周血流灌注量及其坐骨神经NGF
受体表达的影响[J].世界中医药,2019,14(02):354-360.
[26]曾林,向婷,王天沛,胡霞,唐宏图.“双固一通”艾灸法对糖尿病及糖尿病周围神经病变大鼠海马
BDNF和NT-3蛋白的影响[J].上海针灸杂志,2020,39(05):612-617
[27]秦丽影 . 探讨针灸对糖尿病周围神经病变患者神经传导功能的影响［J］. 糖尿病新世界，2016，19( 8) : 82－83.
[28]杜敏珍,董坚,黄再青,张大伟.温针灸对糖尿病周围神经病变患者神经传导及血糖代谢的影响[J].世界中医药,2019,14(11):3009-3012.
[29]宁飞.针灸治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].中国医药指南，2017,15(07)：177-178.
