济宁医学院 大学生创新创业训练计划管理系统

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核桃肽通过调节STING/NF-kB/IL-6信号通路参与铝致认知障碍的机制研究

申报人：王泉月 申报日期：2025-03-14

基本情况

2025创新项目
核桃肽通过调节STING/NF-kB/IL-6信号通路参与铝致认知障碍的机制研究 学生申报
创新训练项目
医学
临床医学类
学生来源于教师科研项目选题
二年期
随着铝工业持续快速的发展，铝暴露也逐渐成为人们关注的职业卫生和公共卫生问题。铝是一种普遍存在的明确的神经毒物，大量研究显示铝与多种神经退行性疾病有密切的关系，对其神经毒性机制研究具有重要的现实意义。核桃肽是易得的核桃提取物，对免疫和神经系统有诸多生理保护作用。干扰素基因刺激因子（STING）和NF-κB通路是参与天然免疫应答的两条重要信号通路。STING通路通过识别细胞内DNA而激活，从而触发I型干扰素和促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子、IL-1β和IL-6）的产生。这些细胞因子在神经元中的氧化应激和线粒体功能障碍中发挥作用。NF-κB通路可被多种刺激物神经毒素激活，NF-κB的活化可能导致促炎细胞因子的产生，从而促进神经炎症并引起神经元损伤。NF-κB活化通过抑制微管介导的STING转运来阻断STING降解。本研究旨在探讨核桃肽对铝暴露大鼠的STING/NF-kB/IL-6信号通路作用机制和保护作用。
1.2023年以成员身份参与2023年大学生创新训练项目大学生HPV疫苗接种意愿及影响因素分析项目
2.2024年以负责人身份参与2023年大学生创新训练项目时光颐养，温情相守项目 
主要从事化学物神经毒性的研究工作，主持山东省自然科学基金项目1项、贺林院士新医学临床转化工作站项目1项、济宁医学院高层次培育计划项目1项，参与国家自然科学基金重点项目1项、面上项目1项。发表论文30余篇，其中SCI论文19篇，第一作者或通讯作者9篇。
为项目设计提供指导，把控项目方向。
校级

项目成员

序号 学生 所属学院 专业 年级 项目中的分工 成员类型
王泉月 公共卫生学院 预防医学（本科） 2022 动物实验、数据分析、数据整理
冯文焱 公共卫生学院 预防医学（本科） 2023 数据整理、动物实验
陈俊政 公共卫生学院 预防医学（本科） 2023 动物实验、数据分析
王金童 公共卫生学院 预防医学（本科） 2024 动物实验、数据分析

指导教师

序号 教师姓名 所属学院 是否企业导师 教师类型
李欢 公共卫生学院 否

立项依据

本研究旨在探讨核桃肽在铝致认知障碍中的作用机制，特别是通过调节STING/NF-kB/IL-6信号通路的影响。铝暴露已被证实可以导致神经细胞凋亡，进而引起学习记忆功能的降低，这一过程与STING/NF-kB/IL-6信号通路的调控密切相关。通过生物信息学方法预测和实验验证，我们将深入研究核桃肽如何通过调节这一信号通路来减轻铝引起的神经毒性，从而改善认知功能。此外，本研究还将探索核桃肽作为神经营养物质在日常饮食中的应用潜力，为神经系统疾病的预防和治疗提供新的科学依据和策略。通过这一研究，我们期望能够为理解铝神经毒作用的分子机制提供新的视角，并为开发针对神经退行性疾病的治疗策略提供理论支持。
随着铝工业的快速发展，铝暴露已成为职业卫生和公共卫生领域的重要问题。作为一种广泛存在的神经毒物，铝与多种神经退行性疾病的密切关联已得到大量研究证实，因此深入探究其神经毒性机制具有重要的现实意义。核桃肽作为一种易获得的核桃提取物，在免疫和神经系统保护方面表现出多种生理活性。在天然免疫应答中，干扰素基因刺激因子（STING）和NF-κB通路是两条关键信号传导途径。其中，STING通路通过识别细胞内DNA被激活，进而诱导I型干扰素及促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子、IL-1β和IL-6）的产生，这些因子在神经元氧化应激和线粒体功能障碍中发挥重要作用。另一方面，NF-κB通路可被多种神经毒素激活，其活化可能导致促炎细胞因子的产生，从而加剧神经炎症并导致神经元损伤。值得注意的是，NF-κB活化可通过抑制微管介导的STING转运来阻断STING降解。基于以上背景，本研究旨在探讨核桃肽对铝暴露大鼠STING/NF-kB/IL-6信号通路的作用机制及其神经保护作用。
1. 铝的神经毒性研究
国外进展：铝的神经毒性机制研究较为深入，已证实铝通过诱导 氧化应激、线粒体功能障碍、突触可塑性损伤 等途径导致认知障碍。铝暴露与 β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化 的关联已被广泛报道，但具体信号通路（如炎症通路）的调控机制尚未系统阐明。
国内现状：国内研究聚焦于铝的职业暴露风险及其对学习记忆功能的影响，近年逐步探索铝诱导的 神经炎症 和 细胞凋亡 机制，但对关键信号通路的分子网络研究仍较为分散。
2. 核桃肽的神经保护作用
国外进展：核桃提取物（如多酚、多不饱和脂肪酸）的 抗氧化 和 抗炎作用 已被证实，可改善阿尔茨海默病模型动物的认知功能，但针对 核桃肽 的研究较少。少数研究提示核桃肽可能通过调节 BDNF（脑源性神经营养因子） 和 Nrf2（抗氧化通路） 发挥神经保护作用。
国内现状：国内学者近年关注核桃肽的功能开发，发现其可缓解酒精或氧化应激诱导的认知障碍，但作用靶点集中于 抗氧化 和 抗凋亡，与 炎症信号通路 的关联研究尚未见报道。
3. STING/NF-κB/IL-6通路在神经炎症中的研究
国外进展：STING通路 作为先天免疫的核心调控者，其过度激活可驱动神经炎症和神经元死亡，在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中的作用逐渐被揭示。
NF-κB/IL-6通路 是经典炎症通路，与STING存在交互作用，共同参与神经炎症的放大，但三者在铝致认知障碍中的协同机制尚未明确。国内现状：国内对STING通路的研究多集中于肿瘤免疫和病毒感染 领域，神经科学中的应用较少；NF-κB/IL-6通路在神经炎症中的研究较为成熟，但与STING通路的交叉调控机制尚未系统探索。
4. 铝暴露与STING/NF-κB/IL-6通路的关联
研究空白：目前国内外均未报道 铝暴露是否通过激活STING/NF-κB/IL-6通路诱导神经炎症及认知障碍，亦缺乏核桃肽通过调控该通路发挥保护作用的机制研究。现有铝毒性研究多关注氧化应激和线粒体损伤，对炎症通路的系统性调控网络尚未建立。
1.将STING（干扰素基因刺激因子）与NF-κB（核因子κB）两条先天免疫通路纳入铝神经毒性的系统性分析框架，突破传统单一通路研究的局限性。
2.现有研究多聚焦于铝通过氧化应激（如Nrf2通路）或线粒体损伤导致神经毒性，而本研究将铝的神经毒性与 STING通路的激活直接关联，揭示了铝暴露通过诱导细胞内DNA损伤（如线粒体DNA泄漏）激活STING通路，进而驱动NF-κB/IL-6依赖性神经炎症的新机制。
3.尽管核桃提取物的抗氧化作用已被报道（如通过激活BDNF或抑制Aβ沉积），但本研究侧重于核桃肽通过特异性抑制 STING/NF-κB/IL-6轴减轻神经炎症，为天然产物的抗炎机制提供了新视角。

技术路线
1.动物体内实验：建立铝暴露大鼠模型（亚慢性铝暴露），设置生理盐水对照组、染毒模型组、核桃肽干预组（治疗组和预防组）。通过Morris水迷宫、新物体识别实验评估认知功能；采用ICP-MS检测铝蓄积量，透射电镜观察神经元凋亡及突触结构，高尔基染色分析轴突形态；利用RT-PCR、Western blot和ELISA检测海马组织中STING、NF-κB、IL-6等信号通路关键分子的表达。
2.细胞体外实验：构建铝暴露的PC12细胞模型，设置不同剂量组和干预时间点；通过基因转染技术调控STING/NF-κB/IL-6通路，结合流式细胞术检测细胞凋亡率；验证核桃肽通过抑制通路过度激活减轻铝诱导的神经细胞凋亡。

拟解决的关键问题
1.明确铝通过激活STING/NF-κB/IL-6信号通路导致神经炎症和认知障碍的分子机制；
2.揭示核桃肽通过靶向调控上述通路，抑制神经细胞凋亡及改善认知功能的具体作用机制。

预期成果
1.科研成果：发表学术论文1篇
2.社会效益：为核桃肽作为神经营养物质的临床应用提供科学依据，推动其在神经退行性疾病防治中的转化；为职业性铝暴露相关认知障碍的干预策略提供理论支持。
3.技术指标：阐明STING/NF-κB/IL-6通路在铝致认知障碍中的作用及核桃肽的调控机制；
2025.03-2025.10   核桃肽亚慢性铝暴露动物模型制备；Morris水迷宫实验；指标检测、PCR，Western-blot和ELISA检测等。数据分析。
2025.11-2026.08   细胞培养；指标检测。数据分析，撰写研究论文。
2026.09-2026.02   整理数据，统计分析，撰写研究论文。
指导老师致力于神经毒理学的研究，参与两项国家自然科学基金项目，主要负责研究神经细胞凋亡和突触可塑性损伤的工作，具有一定的分子生物学和病理学研究基础，完成了一些铝的神经毒性机制的研究工作，并取得一定研究成果。
已具备条件：1.指导老师在神经毒理学领域有丰富经验，主持省级科研项目，发表多篇SCI论文，具备指导科研项目的能力。2.学校拥有Morris水迷宫、ICP-MS、流式细胞仪等关键设备，满足动物行为学、分子检测需求。
尚缺少条件：1.技能不足，缺乏一定的实验设计、复杂技术操作（如基因转染）、数据统计分析等系统训练。
解决方法：1.利用课余时间，针对性提升文献阅读、实验设计、数据分析（SPSS/GraphPad）等方面的能力。2.研究分解为“文献调研→预实验→数据收集→论文撰写”阶段，明确每周任务与目标。

经费预算

开支科目 预算经费（元） 主要用途 阶段下达经费计划（元）
前半阶段 后半阶段
预算经费总额 30000.00 无 18500.00 11500.00
1. 业务费 17000.00 无 9000.00 8000.00
（1）计算、分析、测试费 8000.00 无 5000.00 3000.00
（2）能源动力费 2000.00 无 1000.00 1000.00
（3）会议、差旅费 1000.00 无 500.00 500.00
（4）文献检索费 1000.00 无 500.00 500.00
（5）论文出版费 5000.00 无 2000.00 3000.00
2. 仪器设备购置费 2000.00 无 2000.00 0.00
3. 实验装置试制费 3000.00 无 2000.00 1000.00
4. 材料费 8000.00 无 5500.00 2500.00
结束

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