济宁医学院 大学生创新创业训练计划管理系统

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Macleayine等氮杂6/5/6/6环型骨架生物碱的全合成研究

申报人：宋瑞珍 申报日期：2025-03-13

基本情况

2025创新项目
Macleayine等氮杂6/5/6/6环型骨架生物碱的全合成研究 学生申报
创新训练项目
理学
化学类
学生来源于教师科研项目选题
二年期
Macleayine是一种在博落回属中的具有复杂独特结构的天然生物碱，该生物碱具有氮杂6/5/6/6环型结构并具有消炎和抗肿瘤等生物活性。本项目主要研究Macleayine的全合成的方法，拟通过光催化的氮杂自由基偶联反应和P-手性磷酰胺催化的不对称 Mannich反应两个步骤高效构建具有6/5/6/6环型骨架结构的Macleayine。对Macleayine的高效合成进行研究，发展新途径，实现对氮杂6/5/6/6环型骨架的构造，旨在对该类结构的合成提供新方法，在研究过程中对其生物活性进行探索以及深入了解此类生物碱的药物作用与病理学适用范围。
1.申请人利用课余时间进入实验室跟随指导老师进行实验技术操作学习，有一定的理论知识储备和实践动手能力。
2.参与过十六届山东省大学生科技节省级三等奖项目
（ 1 ） 国 家 自 然 科 学 基 金 委 员 会 ， 青 年 科 学 基 金 项 目 ，22201100，天然生物碱 Macleayins A-B 和 Macleayins F-H 的对映选择性全合成及其衍生物对抗肿瘤活性的研究，2023-01-01 至 2025- 12-31，30 万元，在研，主持。
（ 2 ） 山 东 省 科 技 厅 , 山 东 省 自 然 科 学 基 金 青 年 项 目 , ZR2022QB183，磷中心手性膦酰胺的多样化合成及其在催化 N,O-缩醛化合物的不对称曼尼希(Mannich)反应中的应用，2023-01 至 2025- 12，15 万元，在研，主持。
（3）国家自然科学基金委员会，面上项目，22071235，磷中心手性磷酰胺催化二酮类化合物的去对称还原及在若干药用天然产物高效合成中的应用研究，2021-01-0 至 2024-12-31，63 万元，在研，参与。
（4）国家自然科学基金委员会，面上项目，21772191，C–H 键直接氧化 Heck 偶联反应及在若干新型吲哚生物碱合成中的应用研究，2018-01-01 至 2021-12-31，66 万元，结题，参与。
（ 5 ） 国 家 自 然 科 学 基 金 委 员 会 ， 青 年 科 学 基 金 项 目 ，21602215，Hamigeran 类天然产物的不对称全合成，2017-01-012019-12-31，21 万元，结题，参与
1、近五年来，指导教师在有机合成方法学和天然产物全合成领域已发表包括 J. Am. Chem. Soc., Org. Lett., Chem. Common., J. Org. Chem. 等在内的国际顶级 SCI 期刊论文 7 篇，具有扎实的有机合成理论知识和实验操作技能。
2、指导老师按照各个成员的特长对本项目进行分工。
3、在本项目实施过程中，指导老师提供实验条件以及大量的资料，对本项目中出现的难点将给予指导，比如：在实验设计、平台搭建、数据分析、机理研究以及论文撰写上进行了指导。
4、给予实验项目一定的经费支持。
校级

项目成员

序号 学生 所属学院 专业 年级 项目中的分工 成员类型
宋瑞珍 药学院 药物制剂（本科） 2023 负责组织活动，分工，反应机理研究，探究区域选择性
徐佰悦 药学院 药学（本科） 2024 副产物分析
秦凯 药学院 药学（本科） 2024 设计预实验，底物拓展研究
王怡 药学院 药物制剂（本科） 2023 反应条件筛选
李英愿 药学院 药学（本科） 2024 查找资料

指导教师

序号 教师姓名 所属学院 是否企业导师 教师类型
秦绪隆 药学院 否
唐英栋 药学院 否

立项依据

生物碱Macleayine，（如图 1 所示）主要存在于博落回属植物中一种天然生物碱，它具有广泛的药理作用，可以抑制多种肿瘤细胞增值，其中对于人体宫颈癌细胞的IC50值可达26.88μM。该生物碱具有独特而复杂的结构，在博落回中的含量极少且提取困难，分离后的产物多为外消旋化的混合物，手性拆分困难，影响其生物活性评价。因此，如何设计和发展高效构建该生物碱核心骨架的新方法，新策略，并实际应用于其高效全合成，对于推动具有氮杂6/5/6/6环形骨架的一类生物碱的合成及抗宫颈癌药物的研发具有非常重要的实际意义。因此，本项目拟开发一种更简便，更高效的新方法，开展Macleayine的高效合成成研究工作，以适应  工业大规模生产的要求。


                                                                                               summernote-img                                                                                                                                              
  分析Macleayine的结构，可以看出该生物碱可由化合物1，经不对称Mannich反应得到。1可由化合物2经光催化的氮杂自由基偶联反应来得到。（图 2）：

                              summernote-img
       
      
所以，本项目的全合成方案为两步：
1.光催化的氮杂自由基偶联反应构建螺环骨架.（图 3）
自光氧化还原催化作为一种温和的生成自由基物种的有效方法出现以来，可设想在合适的光氧化还原催化剂和氢原子转移剂共催化作用下，开发一种有利的可见光催化策略来构建Macleayine的螺型骨架
 
                                summernote-img                                               


     
2.化合物1的不对称Mannich反应，使之闭环形成Macleayine。（图 4）
不对称Mannich反应在有机合成中具有重要应用，尤其在构建手性中心和全合成复杂分子方面。该反应为研究C-C键和C-N键的形成机理提供了模型，其高选择性和高效性使其在药物合成，天然产物全合成和催化剂开发中发挥了关键作用，本项目拟通过选择合适的催化剂及反应条件应用该反应完成Macleayine的片段连接，使之形成闭环，从而完成该生物碱的合成。


                                           summernote-img                                             


1.关于生物碱Macleayine的研究现状
早期，Macleayine都是在植物中提取分离出来的，天然产物分离和化学合成是是获取该生物碱的主要方法。其中化学合成是最主要也是最直接的来源方式。2016年，sai课题组在寻找新的生物活性碱的过程中，对来自M.cordata的CH2Cl2馏分的持续研究产生了一种新的生物碱，Macleayine，并提出了它可能的生物遗传途径。（图 5）：

                                             summernote-img                                                      



2.关于Macleayine的螺环骨架的构建，在2023年，cai课题组用光氧化还原催化剂蒽醌和氢原子转移(HAT)催化剂巯基乙酸甲酯的合理组合允许在可见光照射下将一系列2-酰胺化炔醇快速和直接地转化为多官能N，0-螺环。用氧作为唯一的终端氧化剂，这些反应可以在室温下有效地进行，而不涉及过渡金属或强氧化剂。这种温和催化策略在生物活性骨架后期功能化中的成功应用，进步凸显了其实用价值。（图 6）：

                                             summernote-img


3.Zhang课题组提出了Lycopladine A生物碱可能的遗传途径，而该生物碱与Macleayine的结构类似，其中，构建过程中可见光的催化步骤对于Macleayine的合成具有极高的参考意义，认为Lycopladine H是Lycopladine A的中间体，该中间体通过可逆Michael加成反应转化为酮胺II，然后通过N和C-4之间的环化反应生成甲醇胺III，然后进行分子内酯化的到Lycoladine A。（图 7）：

                                           summernote-img





现如今，不对称 Mannich 反应已发展成为合成 β-氨基（羰基）化合物的有效方法，但磷手性化合物催化的不对称 Mannich 反应迄今未见相关报道。由于 P-手性磷酰胺种类、结构多样，其催化活性完全有望调整到不对称 Mannich 反应所需的特定电子和空间要求。有相关文献展现 P-手性膦酰胺的制备，及其在不对称 Aldol 反应中的应用，以及此类催化剂在环状二酮类化合物去对称对映选择性还原中的应用，证明了本项目拟采用的 P-手性磷酰胺是一类很有潜力的有机小分子催化剂，同时可以作为双功能化手性活性种分别作用于底物的酸碱位点参与不对称反应，良好的控制不对称反应的立体选择性，拟开展的不对称 Mannich 反应在理论上具有良好的可行性。（图 8）：

                                                  summernote-img


创新点：
本项目拟合成的Macleayine生物碱具有结构复杂独特的特点，然而，该生物碱的全合成研究寥寥无几。项目拟以光催化的自由基不对称偶联反应及不对称Mannich反应实现高度区域性及对映选择性C-C键自由基偶联新方法合成该生物碱。
项目特色：
本项目选择以结构复杂且在医学方面尤其在抗肿瘤方面表现出显著活性的Macleayine的高效合成为目标，通过对其结构进行修饰改造以提高生物活性，使其具有广泛的实际应用范围，及为抗宫颈癌药物的开发提供可能，并以所建立和发展的反应方法为核心，对具有6/5/6/6环型骨架的生物碱进行有效研究。


拟解决的问题：

1.通过光催化催化C-C键不对称自由基偶联构建手性螺环骨架
本项目拟从简单底物出发，探究如何通过条件的精准调控，克服空间位阻的影响，高化学高选择性地实现C-C键偶联反应，一步同时形成螺环骨架及季碳手性中心，从而完成6/5/6/6螺环的构建，这是本项目需要研究解决的第三个关键科学问题。
2.不对称Mannich类型反应高对映选择性
本项目拟解决的第二个关键科学问题是深入探索不同结构类型的手性催化体系（包括手性催化剂或手性催化剂与添加剂搭配组合），多方优化不同的反应条件（包括温度，溶剂，时间等）最终以高收率高选择性地实现化合物5的不对称Mannich的合成。

 预期成果：
1.预期成果形式为学术论文和结题报告；知识产权属于济宁医学院。
2.技术水平达国内领先。
3.本项目属于基础研究，是为探索并发展生物碱Macleayine的高效合成而提出的。并在此过程中，开发新方法为后续具有氮杂6/5/6/6型环型骨架的生物碱的合成提供基础。      
1.第一阶段：准备阶段
(1)组建课题团队，确定研究课题，撰写开题报告。
(2)制定合成方案，完成前期合成方案整理汇总。
(3)设计合成路线，汇总现有的合成方案并分析、归纳，撰写报告。
2.第二阶段：实施阶段
(1)根据合成路线进行合成实验，验证合成方案的可行性。
(2)根据实验结果不断调整反应条件以达到最佳产率。
(3)改变取代基，探索衍生物的最佳合成条件
3.第三阶段：结题阶段
(1)整理实验数据，形成实验报告。
(2)组织内部评估。
整理课题建设材料，进行总结、评估，完成结果分析并撰写相关论文，申报并迎接评审。
.与本项目有关的研究积累和已取得的成绩
本项目指导教师长期从事不对称催化反应方法学和天然产物全合成的研究，期间设计并
开发了 P-手性膦酰胺催化的环状 1,3-二酮化合物的去对称对映选择性还原新方法，实现了 3-羟基酮的高对映选择性和非对映选择性合成，所得目标产物收率最高可达71%，ee 值最高可达 98%，dr 值最高可达 99:1。该方法具有底物适用性广、对映选择性和非对映选择性高、容易实现克级反应、催化剂可循环利用和操作简单方便等优点。此外，还通过气相色谱和核磁方法，对相关反应机理进行了深入研究，提出的双功能化催化活性种的作用模型，为今后设计并发展有机反应新方法提供了重要的理论指导。同时，本项目指导教师在发展了上述反应方法的基础上，建立了一条简捷高效的合成路线，以去对称化还原反应得到的 3-羟基酮为关键中间体，经过立体控制的格氏反应、羟基选择性保护和路易斯酸介导的缩醛交换/Prins 环化串联反应构建关键的氧杂三环骨架，最终以9 步的线性步骤，首次实现了倍半萜类天然产物 Toxicodenane A 和其差向异构体 8,11-epi-ToxicodenaneAd的对映选择性全合成。
上述研究工作作为本课题组接下来进行的天然产物的全合成研究提供了重要理论指导和实践经验。
上述研究内容已发表在 J. Am. Chem. Soc. (2021, 143, 2994)、Org. Lett. (2021, 23, 8570)、J. Org. Chem. (2022, 87, 3223)、Chin. J. Anal. Chem. (2022, 50, 290)、Synthesis (2022, 54, 1708) 等国际知名期刊。其中，J. Am. Chem. Soc. (2021, 143, 2994)论文被 2021 年诺贝尔化学奖得主之一Benjamin List 教授在Synfacts(2021, 17, 0562)杂志进行了亮点工作介绍；Org. Lett. (2021, 23, 8570)论文被现任 JACS 主编 Erick Carreira 教授在 Synfacts (2022, 18, 0004)杂志进行了亮点工作介绍，同时被 Chemistry Views 作为亮点工作介绍。上述研究中所建立和发展的反应新方法与新策略，可用于本项目拟合成的天然产物中关键骨架结构的构建，为本项目的顺利进行提供了坚实的基础。
除此之外，本项目申请人及团队成员从大一期间就一直在实验室中从事有机合成工作，
均已掌握化学合成的基本技能与基本知识，具有一定的科研思维且对血根碱有较为深入的认识。期间所积累的关于操作手法、反应类型、时间规划等方面的经验可为本项目的顺利开展提供进一步的基础保障。
本研究依托济宁医学院药学院医药科研仪器平台拥有一批精密的仪器设备，有具备经验的研究人员维护，指导使用。主要的仪器设备有质谱、核磁共振、高效液相色谱、扫描电镜和透射电镜等。科学仪器的良好运行，为科研开发 工作的顺利进行提供了基本条件。济宁医学院药学院具备以大型仪器为中心的技术保障系统，科研器材采购供应系统和后勤保障系统。在化合物合成方面，科研仪器平台拥有实施有机合成研究所需的完善的设施设备。

经费预算

开支科目 预算经费（元） 主要用途 阶段下达经费计划（元）
前半阶段 后半阶段
预算经费总额 20000.00 业务费、仪器设备、实验装置 购买费、材料费 9000.00 11000.00
1. 业务费 10000.00 如下有详细解释 5000.00 5000.00
（1）计算、分析、测试费 5000.00 购买数据分析软件和分析 2000.00 3000.00
（2）能源动力费 0.00 无 0.00 0.00
（3）会议、差旅费 1000.00 校外会议 1000.00 0.00
（4）文献检索费 2000.00 文献检索 1000.00 1000.00
（5）论文出版费 2000.00 论文版面费 1000.00 1000.00
2. 仪器设备购置费 5000.00 相关实验器材 2000.00 3000.00
3. 实验装置试制费 2000.00 实验装置 1000.00 1000.00
4. 材料费 3000.00 化学试剂，所需原料 1000.00 2000.00
结束

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