1.PCOS的定义和诊断标准
PCOS是一种内分泌代谢综合征，以高雄激素、多囊卵巢(Polycystic ovarian morphology，PCOM)、持续性不排卵为主要特征，影响着全世界5％-20％女性的身心健康。以往，PCOS的定义的有三个，分别来自美国国立卫生研究院，欧洲人类生殖与胚胎学会/美国生殖医学学会，鹿特丹和雄激素过剩协会。尽管三个定义强调了PCOS的不同方面，但所有的定义都忽略了综合征中代谢紊乱的特征。为协助全球医务人员制定临床决策，提供更优的“PCOS生命全周期管理”方针，2018年7月国际PCOS研究中心、欧洲人类生殖与胚胎学会和美国生殖医学学会联合制定并出台了最新的《多囊卵巢综合征评估和管理国际循证指南》。该指南定义了PCOS是一种具有生殖、代谢、心理特征的常见内分泌代谢综合征，强调了PCOS患者易发代谢疾病，且肥胖的患病率较高，并着重推荐体重指数≥25kg/m2的成年PCOS女性最好使用二甲双胍联合改变生活方式治疗，以达到减重和改善代谢异常的目的。
2. PCOS的发病机制
PCOS发病原因和病理机制复杂，往往是由遗传、代谢、内分泌、环境等多方面因素相互作用下导致的生殖代谢障碍[1]。其中过量雄激素、高胰岛素血症、肥胖及脂代谢等生理因素在PCOS发病机制中具有重要作用，基因遗传变异与表观遗传也是PCOS发病的重要原因。大量病例的家族分析表明PCOS存在遗传因素，但遗传方式还不确定，不同患者的临床表现也不仅仅取决于遗传背景，还取决于从受孕开始后天环境因素引起的表观遗传变化导致的基因组修饰。后天环境因素包括产前暴露于高雄激素、肥胖、胰岛素抵抗还有慢性炎症等。这些因素在促进PCOS进程中的确切机制尚不完全清楚，但每一个都是导致PCOS“恶性循环”中的重要一环。
2.1雄激素过量
PCOS主要由雄激素水平升高和卵巢功能受损引起的生殖代谢障碍疾病，雄激素过多被认为是加重生殖症状并促进PCOS代谢综合征发展的重要因素。雄激素主要来源于卵巢和肾上腺，研究报道卵巢产生过量雄激素是PCOS的主要诱发因素之一。卵巢中过量雄激素的产生与PCOS患者下丘脑中促性腺激素释放激素和垂体中黄体生成素(Luteinizing hormone，LH)脉冲频率和幅度增加有关。PCOS患者的高雄激素血症(Hyperandrogenemia，HA)与高胰岛素血症或胰岛素抵抗也有密切关系，高胰岛素可直接刺激卵巢卵泡膜细胞产生睾酮并且加剧LH的高分泌。此外高胰岛素还可降低肝脏中性激素结合球蛋白(Sex hormone-binding globulin，SHBG)的产生，增加血中游离睾酮的含量。
2.2排卵异常
PCOS女性紊乱的神经内分泌及过量的雄激素干扰卵泡的发育和成熟,在体内形成多个小囊性卵泡，优势卵泡选择规律被扰乱，从而导致PCOS患者排卵障碍甚至不孕[2]。
2.3高胰岛素血症及胰岛素抵抗
PCOS患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症被认为是PCOS病理生理学的重要驱动因素，并参与HA和排卵障碍的发生[3]。胰岛素通过刺激卵巢雄激素的产生并减少肝脏SHBG的合成，从而增加循环雄激素的水平，增加雄激素的生物利用度。血中高水平胰岛素会导致卵泡发育异常。胰岛素不仅通过胰岛素受体或胰岛素样生长因子1受体刺激卵泡膜细胞产生雄激素[4]，还可以通过加剧LH的作用促进雄激素的产生，继而影响卵巢卵泡的发育。PCOS患者对胰岛素代谢作用的反应性和敏感性降低的根本原因尚未可知，具体的分子机制也有待阐明。
2.4肥胖与脂代谢异常
许多PCOS患者伴随着肥胖和超重，肥胖引发排卵障碍，诱导胰岛素抵抗，促进雄激素产生，还抑制促性腺激素的分泌[5]。过量的雄激素又可以通过抑制脂肪分解及促进脂肪合成来加剧PCOS患者内脏脂肪和腹部脂肪积累，加重PCOS的胰岛素抵抗和代谢功能障碍。脂肪生成功能出现障碍会导致局部脂肪组织储存能力受损，无法随着膳食热量摄入的增加而适当扩张也会导致PCOS的胰岛素抵抗。
2.5氧化应激
氧化应激是细胞中氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，在PCOS的发病机制中起重要作用[6]。活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的生成和抗氧化防御的不平衡可导致氧化应激，并对生殖结果产生不利影响。它们在一些重要的的卵巢活动的调节中发挥作用，包括对成熟卵母细胞发育至关重要的减数分裂;排卵，其中ROS参与触发成熟卵子释放的信号级联反应;以及黄体的维持和恢复等。ROS升高可能导致线粒体DNA受损并不利于害细胞能量的产生，从而导致PCOS出现代谢和激素异常。
3. PCOS的管理和治疗
由于PCOS病理机制及临床表现的高度异质性，临床上针对PCOS尚无统一的治疗方法，多根据患者的疾病表现和实际需求实施个性化治疗，包括针对HA、胰岛素抵抗、肥胖、月经紊乱及不孕等一个或多个诊疗目标，通过生活方式管理、各种药物治疗或者采取手术干预等方式单独或联合作用，部分改善患者症状。为了适应患者变化的疾病表现、个体需求和期望，PCOS的临床治疗往往也是长期而动态的。
PCOS的治疗是根据临床预期效果对症治疗，使用克罗米芬和二甲双胍进行生育，口服避孕药恢复月经、降低子宫内膜增生的风险。然而，氯米芬和二甲双胍存在疗效差、多胎妊娠率较高(3%-8%)以及情绪变化、潮热、胃肠道症状等副作用。口服避孕药的使用与良性肝脏肿瘤的过度风险以及肝癌和宫颈癌的适度风险相关。此外，在第一次足月怀孕之前使用口服避孕药或使用超过5年都可能诱发乳腺癌的发展。二甲双胍可能引起胃肠道症状、干扰肠道吸收维生素B12和乳酸性酸中毒等。
4. 类PCOS动物模型
由于伦理和成本的约束，在人体样本中开展PCOS的发病机制及治疗靶点等研究具有很大的局限性，因此需要根据研究目的选择合适的动物模型用于深入了解PCOS。类PCOS的动物模型必须具有PCOS病人包括生殖代谢方面的大部分临床特征，许多动物模型的构建主要基于HA，通过过量雄激素在非灵长类动物、绵羊及啮齿动物（大鼠、小鼠）的类PCOS模型中均成功表现出PCOM、过高的雄激素、胰岛素抵抗以及增加的内脏脂肪含量。然而考虑到饲喂成本和妊娠时间，啮齿动物因更易操作，妊娠时间短，遗传背景稳定等优点，更多的被选择用于构建类PCOS的动物模型。报道最广泛的大鼠和小鼠的类PCOS模型包括使用雄激素和Letrozole诱导。
最常用来诱导PCOS动物模型的雄激素包括睾酮，脱氢表雄酮(Dehydroepiandrosterone，DHEA)和二氢睾酮(Dihydrotestosterone, DHT)。
DHEA是一种由肾上腺产生的雄激素，患有PCOS的女性体内DHEA的水平会升高。在该模型中，诱导PCOS的方法是从出生后第23d开始, 连续20-40天给予DHEA(6 mg/100 g体重)。DHEA诱导的类PCOS大鼠出现不规则的发情周期，睾酮升高，卵巢重量增加，卵巢囊肿扩张。此外该模型还显示囊性卵泡数量增加、颗粒细胞层变薄、膜细胞层增厚、空腹血糖水平升高、体脂质量不变。
DHT是一种非芳香化雄激素，不能转化为雌二醇。DHT因与雄激素受体有很高的亲和力而被认为是一种有效的雄激素。与对照组相比，DHT诱导的小鼠处于停经期的时间更长，黄体数量减少，闭锁囊状卵泡数量增加，卵泡膜细胞层增厚，黄体酮水平下降，而睾酮水平保持不变。据报道，产后诱导的小鼠比产前诱导更容易发生PCOM、肥胖和脂肪因子变化。该模型表现出大多数女性PCOS的生殖和代谢紊乱表型，因此可用来研究卵巢功能、病理生理学、代谢紊乱。
芳香酶将雄激素转化为雌激素。因此，外源性给予芳香酶抑制剂，可以通过抑制睾酮转化为雌激素或提高睾酮的合成来发展和维持高雄激素状态。Letrozole是一种非甾体芳香化酶抑制剂。它作为一种诱导剂在产后动物模型中的使用被广泛研究。Letrozole可口服或皮下注射。Letrozole诱导的小鼠没有规律的发情周期，卵巢重量增加，卵泡增大，睾酮升高，体重增加，脂肪细胞增大。小鼠窦卵泡和出血性囊肿数量增加，LH、雌激素和孕酮水平增加。该模型显示了与PCOS的代谢和生殖相似的症状。
5.中医中药疗法
中医药治疗PCOS近些年来也越来越受到重视，临床和动物实验证明，针灸作为一种中医疗法可以调节PCOS患者下丘脑、垂体、卵巢及肾上腺功能，促进排卵并改善胰岛素抵抗[7]。在患PCOS和胰岛素抵抗的女性中，针灸在改善葡萄糖代谢方面优于二甲双胍，并且胃肠道不良反应的发生率较低。在西药治疗的基础上辅以针灸疗法的中西医结合的治疗方式，可以提高疗效并缩短病程。
利用中医药治疗女性内分泌紊乱及不孕症在国内是非常普遍的做法，中国台湾国民健康保险计划的数据库分析显示，新诊断为PCOS的女性中有89.22%接受了中医治疗[8]。研究表明一些中草药或者提取的化合物（如小檗碱、铁皮石斛、黄芪多糖等）在改善代谢紊乱、缓解PCOS症状中具有较好的安全性和临床治疗效果[9-11]。但目前中医药在治疗PCOS方面仍然面临着许多问题，如中医在PCOS病因、发病机制和治疗方法方面的认知并不统一，采取的治疗方法种类多又没有形成统一的标准，缺乏循证的医学证据等。
6. 薯蓣皂苷元对PCOS的治疗潜能
薯蓣皂苷元(Diosgenin，Dio)是一种天然的、大量存在于豆科和薯蓣科植物中的植物甾体皂苷，具有多种重要药物性质的生物活性物质，具有降血脂、降血糖、抗炎、抗氧化和抗增殖活性[12]。古代医学认为薯蓣具有祛风除湿、促消化、舒筋活血、止咳平喘等功效。目前，用于治疗糖尿病的药物仍具有很强的副作用，而薯蓣皂苷元因其成分天然、安全性高、以及其较高的生物活性被挖掘并广泛应用于糖尿病、心脑血管疾病、癌症等疾病的临床治疗中[13]。
参考文献
[1] Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE: Polycystic ovary syndrome. Lancet (London, England) 2007, 370(9588):685-697.
[2] Azziz R: PCOS in 2015: New insights into the genetics of polycystic ovary syndrome. Nature reviews Endocrinology 2016, 12(3):183.
[3] Dunaif A, Finegood DT: Beta-cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in the polycystic ovary syndrome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1996, 81(3):942-947.
[4] Escobar-Morreale HF: Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nature reviews Endocrinology 2018, 14(5):270-284.
[5] Glueck CJ, Goldenberg N: Characteristics of obesity in polycystic ovary syndrome: Etiology, treatment, and genetics. Metabolism: clinical and experimental 2019, 92:108-120.
[6] Rudnicka E, Duszewska AM, Kucharski M, Tyczyński P, Smolarczyk R: OXIDATIVE STRESS AND REPRODUCTIVE FUNCTION: Oxidative stress in polycystic ovary syndrome. Reproduction (Cambridge, England) 2022, 164(6):F145-f154.
[7] Shen W, Jin B, Pan Y, Han Y, You T, Zhang Z, Qu Y, Liu S, Zhang Y: The Effects of Traditional Chinese Medicine-Associated Complementary and Alternative Medicine on Women with Polycystic Ovary Syndrome. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM 2021, 2021:6619597.
[8] Liao WT, Chiang JH, Li CJ, Lee MT, Su CC, Yen HR: Investigation on the Use of Traditional Chinese Medicine for Polycystic Ovary Syndrome in a Nationwide Prescription Database in Taiwan. Journal of clinical medicine 2018, 7(7).
[9] Arentz S, Smith CA, Abbott J, Fahey P, Cheema BS, Bensoussan A: Combined Lifestyle and Herbal Medicine in Overweight Women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): A Randomized Controlled Trial. Phytotherapy research : PTR 2017, 31(9):1330-1340.
[10] Rahmani J, Manzari N, Thompson J, Clark CCT, Villanueva G, Varkaneh HK, Mirmiran P: The effect of saffron on weight and lipid profile: A systematic review, meta-analysis, and dose-response of randomized clinical trials. Phytotherapy research : PTR 2019, 33(9):2244-2255.
[11] Rondanelli M, Riva A, Petrangolini G, Allegrini P, Giacosa A, Fazia T, Bernardinelli L, Gasparri C, Peroni G, Perna S: Berberine Phospholipid Is an Effective Insulin Sensitizer and Improves Metabolic and Hormonal Disorders in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A One-Group Pretest-Post-Test Explanatory Study. Nutrients 2021, 13(10).
[12] Semwal P, Painuli S, Abu-Izneid T, Rauf A, Sharma A, Daştan SD, Kumar M, Alshehri MM, Taheri Y, Das R et al: Diosgenin: An Updated Pharmacological Review and Therapeutic Perspectives. Oxidative medicine and cellular longevity 2022, 2022:1035441.
[13] Parama D, Boruah M, Yachna K, Rana V, Banik K, Harsha C, Thakur KK, Dutta U, Arya A, Mao X et al: Diosgenin, a steroidal saponin, and its analogs: Effective therapies against different chronic diseases. Life sciences 2020, 260:118182.
