抑郁症又称抑郁障碍（Depressive disorder，DD），是全球发病率最高的精神疾病之一，临床主要表现为心境低落、情绪障碍、兴趣缺失、焦虑、失眠等症状，严重者会出现自杀倾向[1]。多项大型流行病学调查显示，抑郁症的患病率在全球范围内呈上升趋势。据世界卫生组织（WHO）2018年统计，全球范围内有超过3.4亿人受抑郁症折磨，成为世界最常见的疾病之一[2]。因此，抑郁症的治疗引起了国内外的广泛关注，但其病因十分复杂，发病机制迄今尚未完全明确。
目前，基于神经递质和受体假说、下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴假说、细胞因子假说开发了抑郁症的治疗药物，主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等。SSRIs可直接调节星形胶质细胞的功能[3]。此外，SSRIs和三环类抗抑郁药能增加原代星形胶质细胞中神经营养因子BDNF的表达，BDNF在小鼠海马星形胶质细胞中的过表达可以促进神经发生并导致抗焦虑行为[4]。单胺氧化酶抑制剂通过抑制单胺氧化酶活性，抑制肾上腺素的代谢和星形胶质细胞中的钙信号传导，进而通过阻止星形胶质细胞重吸收单胺而影响星形胶质细胞[5][6]。虽然这些传统药物在临床上较为常用，疗效确切，但易使患者产生依赖性，针对性不强且不良反应较多。
中医对抑郁症的认识有着悠久的历史，认为其属于“郁症”范畴，病位在脑，与心、肝、脾、肾等密切相关，病机主要为气机郁滞、情志不舒，治疗应以理气开郁，调畅气机，怡情易性为总的治疗原则[7]。近年来，中医在抑郁症的治疗方面积累了丰富的经验，采用中药、针灸、推拿等多种方法进行治疗，不仅能够提供个体化治疗方案，快速起效，并能减少不良反应，改善躯体化症状，是抑郁症治疗中不可或缺的一部分[8]。研究表明，一些中药复方、单方中药及其有效成分可以减轻抑郁症的症状，多种中药制剂在调节单胺类神经递质[9]、调节HPA轴[10]、修复神经元及调节突触可塑性[11]、抗炎、调节炎症因子[12]、调节肠道菌群[13]等方面均有报道，且与西药相比中药治疗副作用更小，显示中药在抑郁症治疗中的强大潜力与可行性。
合欢，一种豆科落叶乔木，常用于治疗心神不安，忿怒忧郁，失眠多梦等症状，是中医常用的解郁安神药，可单用或与郁金、酸枣仁等安神解郁药配伍，治疗抑郁有确切疗效,且不良反应少[14]。合欢的主要成分包括三萜、木脂素、黄酮类化合物、皂苷、甾醇等，临床研究表明，这些成分具有抗抑郁和抗焦虑等广泛的药理活性，其发挥作用主要通过降低HPA轴活性、保护脑神经、调节单胺类神经递质以及调节肠道微生物群等路径[15]。应激诱导的HPA轴过度激活会损害神经元存活和神经发生，从而导致抑郁症状。崔妍等人研究发现，抑郁大鼠口服合欢皮水提取物28天后检测，发现大鼠血清CRH、ACTH和CORT的释放显著减少，这一结果显示合欢皮可以通过调节HPA轴发挥抗抑郁活性[16]。
另有研究显示，单胺类神经递质受损与抑郁症的发生具有相关性[17]。Kim等人研究合欢皮对慢性应激大鼠生长和脑单胺类神经递质的影响发现，合欢皮能缓解应激引起的抑制作用，调节大脑的单胺神经递质水平、发挥抗抑郁作用[18]。BDNF是神经营养素家族的一员，在维持神经可塑性方面发挥着关键作用[19]。从合欢花中分离的总黄酮类化合物可以增加海马CA1和CA3区域中BDNF及其受体TrkB的表达水平，表明黄酮类化合物通过调节应激大鼠模型中的BDNF信号转导而具有抗抑郁样活性[20]。
郁金为姜科植物，归心肝经，性寒苦泄，辛散解郁，能清降火热、清心解郁，可改善血液循环、降低全血黏度、舒张血管、通过抗脂质过氧化损伤而保护肝细胞形态、结构的完整性[21]，与合欢配伍能够协同发挥疏肝解郁、安神定志的作用。郁金中的有效成分β-谷甾醇、姜黄素具有提高5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神经递质水平、抑制炎症反应、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能等作用[22]，从而改善抑郁症小鼠的抑郁样行为。5-HT和NE是脑内调节情绪的主要神经递质，Zhang等人研究发现，郁金中主要成分姜黄素可显著提高抑郁大鼠海马等脑组织中5-HT、NE及DA的水平，减少突触前膜对5-HT的再摄取，并且能够抑制单胺氧化酶（MAO）的活性，从而起到调节单胺类神经递质的作用[23]。此外，另有研究表明姜黄素还可以通过抑制抑郁大鼠脑组织中NF-κB途径抑制NLRP3炎症小体的活化，从而降低促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，缓解大鼠抑郁样行为，起到抑制神经炎症的作用[24]。以上结果提示，郁金和合欢的配伍很可能进一步增强其中活性成分对抑郁症的干预及治疗作用。
因此基于以上研究申请人假设，郁金和合欢具有调节神经递质平衡，降低炎症因子表达从而抑制神经炎症，以达到改善情绪的作用；进而郁金和合欢可缓解氧化应激反应诱导的神经细胞凋亡，从而起到神经保护的作用。因此基于以上作用机制，本课题推测郁金和合欢有利于改善抑郁症小鼠的抑郁样行为，对抑郁症有一定的干预和治疗作用。本项目将在动物行为学实验和细胞水平对以上假设进行系统验证。
近年来，基因组广泛关联研究为揭示抑郁症的遗传风险因素和潜在机制提供了重要线索，通过研究识别出293个新的抑郁症基因位点，使已知的抑郁症相关基因数量大大增加[25]。此外，随着对抑郁症遗传学[26]和神经生物学机制[27]研究的不断深入，可以通过对患者基因检测[28]、生物标志物分析[29]等，实现个体化的治疗策略。除了药物治疗和心理治疗外，其他新型治疗方法如深部脑刺激也在不断发展和完善，为抑郁症患者提供更多的治疗选择。
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