1. 结直肠癌是全球第三大癌症且发病率逐年上升
结直肠癌（CRC）包括结肠癌和/或直肠癌，结直肠癌（CRC）是一种异质性疾病，包括遗传性和散发性肿瘤，是一种死亡率极高的恶性癌症，在晚期表现为肝转移和恶病质[1]。CRC是各种遗传和环境因素之间复杂相互作用的结果，除了人口老龄化和饮食习惯外，肥胖、缺乏体育锻炼和吸烟等不良习惯也会增加患结直肠癌的风险，炎症性肠病也是发生CRC的重要风险因素[2, 3]。几十年前的结直肠癌发病率并不高，但现在其发病率逐年上升[4]。根据GLOBOCAN Worldwide 2020数据统计，结直肠癌已是世界第三大最常诊断和第二大致命癌症，是现如今一个重要的健康问题。并且，结肠癌只有在晚期才能出现明显症状，给治疗增加了难度[3]。现如今临床上对结肠癌的治疗多采用手术、放疗和化疗为主，有效的药物较少，尽管这些治疗手段在一定程度上延长了患者的生存期，但对转移性疾病患者效果有限，且治疗后的复发率较高，因此迫切需要研发新的治疗方法[5]。MC38是小鼠结肠癌细胞，该细胞由Tan等人使用二级致癌物1,2-二甲基肼诱导C57BL/6小鼠产生结肠腺癌后，取组织再去除成纤维细胞，从而获得的一种结肠腺癌上皮细胞系[6]。因其对免疫检查点抑制剂治疗高度敏感，因此广泛用于新抗原和免疫治疗方法临床前研究的肿瘤模型[7]，同系肿瘤小鼠模型是最早的肿瘤动物模型之一，随着人们对免疫系统在癌症生长和治疗中的作用的日益关注，将小鼠细胞植入小鼠体内的同基因模型越来越受欢迎[8]，同系肿瘤小鼠模型可分为原为移植和皮下移植两种，其中皮下移植有着易于监测与测量、肿瘤生长速度快、操作性好等优点在研究中的应用越来越广泛。通过皮下注射1×10⁶个MC38（结肠腺癌上皮细胞系）细胞建立MC38结肠癌皮下瘤模型，通过对肿瘤体积的测量能有效反映药物治疗的效果[9]。
2. M2表型的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）具有促癌作用
巨噬细胞是先天免疫系统的细胞成分，几乎存在于所有组织中，有助于免疫、修复和体内平衡。巨噬细胞极性对于感染、炎症性疾病和恶性肿瘤都非常重要，其管理可能是预防和治疗疾病的关键[10]。活化的巨噬细胞通常分为两类，M1样巨噬细胞和M2样巨噬细胞。M1巨噬细胞和M2巨噬细胞与炎症反应密切相关，其中M1巨噬细胞主要参与促炎反应，而M2巨噬细胞主要参与抗炎反应[11]。M2巨噬细胞参与组织修复和免疫耐受，M2巨噬细胞由IL-4和IL-13等细胞因子通过激活信号转导和转录激活因子（STAT）诱导 6[12, 13]，当感染或炎症严重到足以影响器官时，M2巨噬细胞通过分泌大量的IL-10和TGF-β来抑制炎症，有助于组织修复、重塑、血管生成并保持体内平衡[14]。然而，在恶性肿瘤研究中，已知通常具有M2表型的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可以通过多条途径促进肿瘤进展，例如它们是助于癌细胞增殖和存活的IL6和TNFα等细胞因子的主要来源，M2巨噬细胞还参与基质重塑和肿瘤细胞侵袭[15]，因此，M2型巨噬细胞在肿瘤的治疗中有着负面影响[16]。在过去十年中，已有多篇研究报道通过靶向 M2型巨噬细胞极化成功达到抑癌效果[17]。越来越多的证据表明，M2极化肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在癌症进展和转移中起着重要作用，这使得的M2极化成为越来越有吸引力的肿瘤治疗干预靶点[18]。因此，抑制M2型巨噬细胞在肿瘤治疗中至关重要，它犹如一把精准的手术刀，能够斩断肿瘤进展的多条“助力链条”，为有效控制肿瘤的生长、侵袭提供关键支撑。
图1 巨噬细胞极化机制[19]
（He C, Carter AB. The Metabolic Prospective and Redox Regulation of Macrophage Polarization. J Clin Cell Immunol. 2015;6(6):371. doi:10.4172/2155-9899.1000371）
3. 雪胆素乙（Cucurbitacin IIb，CuIIb）具有抗癌活性
雪胆素乙又称葫芦素IIB（CuIIb）[20]， 天然葫芦素是一组三萜类化合物，以其苦味和毒性而闻名，广泛存在于大量传统中药中[21]。自20世纪60年代首次引起关注以来，葫芦素已被证实具有多种生物活性，如抗菌，抗病毒，抗炎和抗癌活性[22]。根据其结构特征，目前已将葫芦素类化合物分为A至T的12大类，以及200多种衍生物[23]，葫芦素IIB便是其中一种。
CuIIb，又名23，24-二氢葫芦素F，分离自植物雪胆，是Hemsleyadine片剂中的主要活性化合物之一，已被证明具有抗炎活性，临床用于治疗细菌性痢疾、肠炎和急性扁桃体炎[20]。多项研究显示CuIIb还有抑癌作用[24]，既往研究表明，CuIIb可以通过调节 EGFR/MAPK通路诱导肺癌细胞凋亡和细胞周期停滞[25]、CuIIb通过STAT3抑制在宫颈癌细胞中表现出抗癌活性[26]，CuIIb还可以通过诱导肌动蛋白聚集和丝切蛋白-肌动蛋白棒形成来抑制人前列腺癌细胞[27]。还有最新研究报道，CuIIb通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡以及线粒体凋亡来抑制膀胱癌细胞的生长进而达到抗肿瘤的效果[28]，Yaxian Wang等人最新研究中通过皮下注射LLC细胞造模并给予不同浓度CuIIb治疗，观察研究显示CuIIb通过下调MAFbx蛋白、上调了MyHC和MyoG蛋白，降低骨骼肌中白细胞介素6受体（IL-6R）和STAT3磷酸化的表达，抑制FoxO的转录和翻译，因此减轻小鼠骨骼肌纤维的萎缩，有效减轻了小鼠的体重下降，减轻了恶致病的症状，提高了小鼠的存活率，具有抑癌作用[29]。
基于CuIIb在多种癌症类型中均呈现出良好的抗肿瘤效果，我们推测雪胆素中的CuIIb可能同样对结肠癌具有治疗作用。尽管目前尚未有关于CuIIb在结肠癌方面作用的研究报道，其对结肠癌的具体作用和作用机制也有待进一步深入探究，但前期在其他癌症中的研究成果为我们探索利用CuIIb治疗结肠癌提供了有力的理论依据和研究方向。
图2 CuIIb减轻骨骼肌萎缩的作用机制[29]
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